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Ataluren para Mutação Nonsense Acidemia Metilmalônica

22 de junho de 2020 atualizado por: PTC Therapeutics

Um estudo de fase 2 de Ataluren (PTC124®) como tratamento oral para mutação sem sentido Acidemia metilmalônica

A acidemia metilmalônica (MMA) é uma doença genética rara causada por mutações no gene da enzima mitocondrial metilmalonil-CoA mutase (MCM) ou em um dos genes da adenosilcobalamina (AdoCbl). A falta dessas proteínas causa elevações tóxicas do ácido metilmalônico (MMacid) no sangue, na urina e em outros tecidos. Um tipo específico de mutação, chamada mutação sem sentido (códon de parada prematuro), é a causa da doença em aproximadamente 5% a 20% dos participantes com mutações no gene MCM e aproximadamente 20% a > 50% dos participantes com mutações em um dos genes AdoCbl. Ataluren é um medicamento experimental administrado por via oral que atua para superar os efeitos do códon de parada prematuro, potencialmente permitindo a produção de MCM/AdoCbl funcional. Este estudo é um ensaio de Fase 2a que avalia a segurança e a atividade do atalureno em participantes com MMA devido a uma mutação sem sentido. O principal objetivo deste estudo é entender se o ataluren pode diminuir com segurança os níveis de MMacid.

Visão geral do estudo

Status

Rescindido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Neste estudo, os participantes com MMA devido a uma mutação sem sentido receberão um medicamento experimental chamado ataluren. Os procedimentos de avaliação para determinar se um participante se qualifica para o estudo serão realizados 14 dias antes do início da administração do medicamento. Os participantes elegíveis que optarem por se inscrever no estudo participarão de 2 períodos de administração de medicamentos e de acompanhamento. No primeiro período, o ataluren será tomado 3 vezes ao dia com as refeições durante 28 dias nas doses de 5 miligramas/kg (mg/kg) (manhã), 5 mg/kg (meio-dia) e 10 mg/kg (noite). ; haverá então um intervalo de aproximadamente 21 dias sem ataluren. No segundo período, o ataluren será tomado 3 vezes ao dia com as refeições durante 28 dias nas doses de 10 mg/kg (manhã), 10 mg/kg (meio-dia) e 20 mg/kg (noite); haverá então um intervalo de aproximadamente 14 dias sem ataluren. Durante o estudo, a atividade, segurança e farmacocinética do atalureno serão avaliadas, e os níveis de MMacid no sangue e na urina serão medidos periodicamente.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

11

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Alemanha
      • Duesseldorf, Alemanha
        • University Children's Hospital
  • Bélgica
      • Antwerp, Bélgica
        • ZNA Queen Paola Child Hospital and Provincial Centre for Metabolic Disorders
  • França
      • Lyon, França
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Paris, França
        • Necker-Enfants Malades Hospital
  • Itália
      • Milan, Itália
        • Istituti Clinici di Perfezionamento, Milano
      • Naples, Itália
        • Federico II University
      • Padova, Itália
        • University Hospital, Department of Pediatrics
  • Reino Unido
      • London, Reino Unido
        • Great Ormand Street Hospital
  • Suíça
      • Zürich, Suíça
        • University Children's Hospital

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

2 anos e mais velhos (ADULTO, OLDER_ADULT, CRIANÇA)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Principais Critérios de Inclusão:

  • Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito (consentimento dos pais/responsáveis, se aplicável)/consentimento (se aplicável)
  • Idade ≥2 anos
  • Evidência fenotípica de acidemia metilmalônica (MMA) com base na presença de sintomas ou sinais clínicos característicos e um nível plasmático elevado de MMacid (> 0,27 micromol/litro (umol/L)
  • Presença de uma mutação sem sentido em pelo menos 1 alelo do gene da mutase (mut), Cobalamina A (cblA) ou Cobalamina B (cblB)
  • Taxa de filtração glomerular ≥30 mililitros (mL)/minutos/1,73 metros quadrados (m^2), valores de aminotransferase sérica ≤2,5*o limite superior do normal, bilirrubina sérica ≤1,5*o limite superior do normal, plasma adrenocorticotrópico (ACTH) dentro dos limites normais
  • Vontade e capacidade de cumprir as consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, restrições do estudo e procedimentos do estudo

Principais Critérios de Exclusão:

  • Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes ou excipientes do medicamento do estudo
  • Qualquer mudança no tratamento crônico para MMA dentro de 2 meses antes do início das avaliações laboratoriais de triagem
  • Episódio de descompensação metabólica dentro de 1 mês antes do início das avaliações laboratoriais de triagem
  • História do transplante de órgãos
  • Diálise em andamento para disfunção renal

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: TRATAMENTO
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
  • Mascaramento: NENHUM

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
EXPERIMENTAL: Ataluren

Ciclo 1: O tratamento com Ataluren será administrado 3 vezes ao dia com as refeições durante 28 dias em doses de 5 mg/kg (manhã), 5 mg/kg (meio-dia) e 10 mg/kg (noite); haverá então um intervalo de 21 a 42 dias sem tratamento.

Ciclo 2: O tratamento com Ataluren será administrado 3 vezes ao dia com as refeições durante 28 dias em doses de 10 mg/kg (manhã), 10 mg/kg (meio-dia) e 20 mg/kg (noite); haverá então um intervalo de 14 dias sem tratamento.
Medicamento: Ataluren
Ataluren será fornecido como um pó com sabor de baunilha para ser misturado com água.
Outros nomes:
  • PTC124

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Níveis Plasmáticos de Ácido Metilmalônico (MMacid)
Prazo: Linha de base e Dia 28 e Dia 29 (último dia de dosagem) dos Ciclos 1 e 2
O nível normal de MMacid no plasma é <0,27 micromol/litro (umol/L). Amostras de plasma para os níveis de MMacid foram coletadas após um jejum de 2 a 4 horas. Os níveis plasmáticos de MMacid foram medidos por um método padrão de diluição de isótopos estáveis ​​de cromatografia gasosa/espectroscopia de massa (GC/MS). Os valores individuais dos participantes nos níveis plasmáticos de MMacid na linha de base e no final do tratamento (Dia 28 e Dia 29 [último dia de dosagem]) em cada ciclo foram registrados.
Linha de base e Dia 28 e Dia 29 (último dia de dosagem) dos Ciclos 1 e 2

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Níveis urinários de MMacid
Prazo: Linha de base e Dia 28 e Dia 29 (último dia de dosagem) dos Ciclos 1 e 2
O nível normal de MMacid na urina é <4 milimol/mol (mmol/mol) de creatinina. Amostras urinárias para os níveis de MMacid foram coletadas após um jejum de 2 a 4 horas. Os níveis urinários de MMacid foram medidos por um método padrão de diluição de isótopos estáveis ​​GC/MS.
Linha de base e Dia 28 e Dia 29 (último dia de dosagem) dos Ciclos 1 e 2
Níveis Plasmáticos de Propionilcarnitina
Prazo: Linha de base e Dia 28 e Dia 29 (último dia de dosagem) dos Ciclos 1 e 2
As amostras de plasma para os níveis de propionilcarnitina foram avaliadas para detectar a atividade da doença. O nível de propionilcarnitina foi medido usando cromatografia gasosa e LC/MS-MS. Um aumento nos valores de propionilcarnitina indica maior atividade da doença.
Linha de base e Dia 28 e Dia 29 (último dia de dosagem) dos Ciclos 1 e 2
Níveis de ácido metilcítrico na urina
Prazo: Linha de base e Dia 28 e Dia 29 (último dia de dosagem) dos Ciclos 1 e 2
Os níveis de ácido metilcítrico na urina foram avaliados para detectar a atividade da doença. Um aumento nos valores de ácido metilcítrico indica maior atividade da doença.
Linha de base e Dia 28 e Dia 29 (último dia de dosagem) dos Ciclos 1 e 2
Número de participantes com eventos adversos (EAs)
Prazo: Linha de base até o dia 112 (final do acompanhamento do estudo)
Um EA foi definido como qualquer ocorrência médica desfavorável que se desenvolve ou piora em gravidade durante a condução de um estudo clínico e não tem necessariamente uma relação causal com o medicamento do estudo. A gravidade foi classificada pelo investigador em uma escala de leve, moderada e grave, com grave como um EA que impede as atividades habituais. A relação entre EA e tratamento foi determinada pelo investigador. EAs graves incluem morte, EA com risco de vida, internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente, deficiência ou incapacidade persistente ou significativa, anomalia congênita ou defeito congênito, ou um evento médico importante que prejudicou o participante e exigiu intervenção médica para prevenir o anteriormente resultados graves listados. Um resumo de outros EAs não graves e de todos os EAs graves, independentemente da causalidade, está localizado na seção de EAs relatados.
Linha de base até o dia 112 (final do acompanhamento do estudo)
Número de participantes com resultados anormais de laboratório potencialmente clinicamente significativos (hematologia e bioquímica)
Prazo: Linha de base até o dia 112 (final do acompanhamento do estudo)
Dados hematológicos e bioquímicos classificados de acordo com o grau de gravidade dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) (Grau 1 [leve], Grau 2 [moderado], Grau 3 [grave], Grau 4 [com risco de vida] ou Grau 5 [fatal ]). Anormalidades laboratoriais com risco de vida (Grau 4) ou graves (Grau 3) foram consideradas clinicamente significativas. Anormalidades recorrentes ou persistentes moderadas (Grau 2) também foram consideradas clinicamente significativas em certas circunstâncias. Avaliações hematológicas: contagem de glóbulos brancos com diferencial, hemoglobina, hematócrito, outros parâmetros de glóbulos vermelhos e contagem de plaquetas. Avaliações bioquímicas: sódio, potássio, cloreto, bicarbonato, uréia sanguínea, nitrogênio, creatinina, magnésio, cálcio, fósforo, ácido úrico, glicose, proteína total, albumina, bilirrubina (direta e indireta), aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, glutamil transferase, creatina quinase, lactato desidrogenase, fosfatase alcalina, colesterol total e triglicerídeos.
Linha de base até o dia 112 (final do acompanhamento do estudo)
Número de participantes com um episódio de descompensação metabólica
Prazo: Linha de base até o dia 112 (final do acompanhamento do estudo)
Um episódio de descompensação metabólica é caracterizado por vômitos, hipotonia e alteração da consciência associada à acidose metabólica e hiperamonemia.
Linha de base até o dia 112 (final do acompanhamento do estudo)
Número de participantes em conformidade com o tratamento do estudo
Prazo: Linha de base até o dia 29 dos ciclos 1 e 2
Para cada participante, a adesão foi descrita em termos da proporção de droga realmente ingerida em relação à quantidade que deveria ter sido ingerida durante o tempo em que o participante estava no estudo (tanto no Ciclo 1 quanto no Ciclo 2).
Linha de base até o dia 29 dos ciclos 1 e 2
Exposição ao Plasma de Atalureno
Prazo: Linha de base no Dia 0 dos Ciclos 1 e 2 [0 (pré-dose), 1, 2, 3 e 4 horas pós-dose da dose da manhã e 0 (pré-dose) da dose do meio-dia]; Dia 28 dos ciclos 1 e 2 [0 (pré-dose), 1, 2, 3 e 4 horas pós-dose das doses da manhã, meio-dia e noite]
Métodos quantitativos validados empregando cromatografia líquida de alta eficiência com espectroscopia de massa em tandem (HPLC-MS-MS) foram usados ​​para determinar as concentrações plasmáticas de atalureno inalterado. A mediana e a faixa total do total de todas as concentrações plasmáticas de atalureno coletadas na linha de base e no dia 28 são relatadas.
Linha de base no Dia 0 dos Ciclos 1 e 2 [0 (pré-dose), 1, 2, 3 e 4 horas pós-dose da dose da manhã e 0 (pré-dose) da dose do meio-dia]; Dia 28 dos ciclos 1 e 2 [0 (pré-dose), 1, 2, 3 e 4 horas pós-dose das doses da manhã, meio-dia e noite]

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

PTC Therapeutics

Colaboradores

Genzyme, a Sanofi Company

Investigadores

  • Diretor de estudo: Jay Barth, MD, PTC Therapeutics

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (REAL)

19 de julho de 2010

Conclusão Primária (REAL)

3 de novembro de 2011

Conclusão do estudo (REAL)

3 de novembro de 2011

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

7 de junho de 2010

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

8 de junho de 2010

Primeira postagem (ESTIMATIVA)

10 de junho de 2010

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (REAL)

7 de julho de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

22 de junho de 2020

Última verificação

1 de junho de 2020

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • PTC124-GD-012-MMA

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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