ナンセンス変異に対するアタルレン メチルマロン酸血症
2020年6月22日 更新者：PTC Therapeutics
ナンセンス変異メチルマロン酸血症の経口治療としてのアタルレン (PTC124®) の第 2 相試験
メチルマロン酸血症 (MMA) は、ミトコンドリア酵素メチルマロニル-CoA ムターゼ (MCM) の遺伝子またはアデノシルコバラミン (AdoCbl) の遺伝子の 1 つの突然変異によって引き起こされるまれな遺伝性疾患です。
これらのタンパク質が不足すると、血液、尿、その他の組織でメチルマロン酸 (MMacid) の毒性が上昇します。
ナンセンス（早期終止コドン）突然変異と呼ばれる特定のタイプの突然変異は、MCM遺伝子に突然変異を持つ参加者の約5％から20％、および突然変異を持つ参加者の約20％から50％以上で疾患の原因です。 AdoCbl 遺伝子の 1 つ。
Ataluren は経口投与される治験薬であり、早期終止コドンの影響を克服するように作用し、機能的な MCM/AdoCbl の産生を可能にする可能性があります。
この研究は、ナンセンス変異によるMMAの参加者におけるアタルレンの安全性と活性を評価する第2a相試験です。
この研究の主な目的は、アタルレンが MMacid レベルを安全に低下させることができるかどうかを理解することです。
調査の概要
詳細な説明
この研究では、ナンセンス突然変異によるMMAの参加者に、アタルレンと呼ばれる治験薬が投与されます。
参加者が研究の資格があるかどうかを判断するための評価手順は、薬物投与開始前の14日以内に実行されます。
研究への登録を選択した適格な参加者は、その後、2回の薬物投与およびフォローアップ期間に参加します。
最初の期間内に、アタルレンは 1 日 3 回、食事とともに 28 日間、5 ミリグラム/キログラム (mg/kg) (朝)、5 mg/kg (正午)、および 10 mg/kg (夜) の用量で摂取されます。 ;その後、アタルレンなしで約 21 日間の間隔があります。
2 番目の期間内に、アタルレンは 10 mg/kg (朝)、10 mg/kg (正午)、および 20 mg/kg (夜) の用量で 28 日間、食事とともに 1 日 3 回摂取されます。その後、アタルレンなしで約 14 日間の間隔があります。
研究中、アタルレン活性、安全性、および薬物動態が評価され、血中および尿中のMMacidレベルが定期的に測定されます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
11
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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London、イギリス
- Great Ormand Street Hospital
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Milan、イタリア
- Istituti Clinici di Perfezionamento, Milano
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Naples、イタリア
- Federico II University
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Padova、イタリア
- University Hospital, Department of Pediatrics
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Zürich、スイス
- University Children's Hospital
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Duesseldorf、ドイツ
- University Children's Hospital
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Lyon、フランス
- Hôpital Edouard Herriot
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Paris、フランス
- Necker-Enfants Malades Hospital
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Antwerp、ベルギー
- ZNA Queen Paola Child Hospital and Provincial Centre for Metabolic Disorders
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
2年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT、子供)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
主な包含基準:
- -書面によるインフォームドコンセント（該当する場合は親/保護者の同意）/同意（該当する場合）を提供する能力
- 2歳以上
- 特徴的な臨床症状または徴候の存在および血漿MMacidレベルの上昇（>0.27マイクロモル/リットル（umol/L））に基づく、メチルマロン酸血症（MMA）の表現型の証拠
- ムターゼ (mut)、コバラミン A (cblA)、またはコバラミン B (cblB) 遺伝子の少なくとも 1 つの対立遺伝子におけるナンセンス変異の存在
- 糸球体濾過率 ≥30 ミリリットル (mL)/分/1.73 メートル平方 (m^2)、血清アミノトランスフェラーゼ値 ≤2.5*正常の上限、血清ビリルビン ≤1.5*正常の上限、正常範囲内の血漿副腎皮質刺激ホルモン (ACTH)
- -予定された訪問、薬物投与計画、研究制限、および研究手順を遵守する意欲と能力
主な除外基準:
- -治験薬の成分または賦形剤に対する既知の過敏症
- -検査室評価のスクリーニング開始前の2か月以内のMMAの慢性治療の変更
- -スクリーニング検査室評価の開始前の1か月以内の代謝性代償不全のエピソード
- 臓器移植の歴史
- -腎機能障害のための継続的な透析
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アタルレン
サイクル 1: Ataluren 治療は、5 mg/kg (朝)、5 mg/kg (正午)、および 10 mg/kg (夜) の用量で 28 日間、食事とともに 1 日 3 回摂取されます。その後、21 日から 42 日の間隔で治療を行いません。 サイクル 2: Ataluren 治療は、10 mg/kg (朝)、10 mg/kg (正午)、および 20 mg/kg (夜) の用量で 28 日間、食事とともに 1 日 3 回摂取されます。その後、治療なしで14日間の間隔があります。 |
アタルレンは、水と混ぜてバニラ風味の粉末として提供されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血漿メチルマロン酸（MMacid）レベル
時間枠：サイクル 1 および 2 のベースラインと 28 日目および 29 日目 (投薬の最終日)
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正常な血漿 MMacid レベルは <0.27 マイクロモル/リットル (umol/L) です。
MMacid レベルの血漿サンプルは、2 ～ 4 時間の絶食後に採取されました。
血漿ＭＭａｃｉｄレベルは、標準的なガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）安定同位体希釈法によって測定した。
各サイクルのベースライン時および治療終了時 (28 日目および 29 日目 [投与の最終日]) の血漿 MMacid レベルの個々の参加者の値を記録しました。
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サイクル 1 および 2 のベースラインと 28 日目および 29 日目 (投薬の最終日)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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尿中MMacidレベル
時間枠：サイクル 1 および 2 のベースラインと 28 日目および 29 日目 (投薬の最終日)
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正常な尿中 MMacid レベルは、<4 ミリモル/モル (mmol/mol) クレアチニンです。
MMacid レベルの尿サンプルは、2 ～ 4 時間の絶食後に採取されました。
尿中 MMacid レベルは、標準的な GC/MS 安定同位体希釈法によって測定されました。
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サイクル 1 および 2 のベースラインと 28 日目および 29 日目 (投薬の最終日)
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血漿プロピオニルカルニチン濃度
時間枠：サイクル 1 および 2 のベースラインと 28 日目および 29 日目 (投薬の最終日)
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プロピオニルカルニチンレベルの血漿サンプルを評価して、疾患活動性を検出しました。
プロピオニルカルニチンのレベルは、ガスクロマトグラフィーと LC/MS-MS を使用して測定されました。
プロピオニルカルニチン値の増加は、より大きな疾患活動性を示します。
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サイクル 1 および 2 のベースラインと 28 日目および 29 日目 (投薬の最終日)
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尿中メチルクエン酸レベル
時間枠：サイクル 1 および 2 のベースラインと 28 日目および 29 日目 (投薬の最終日)
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尿メチルクエン酸レベルを評価して、疾患活動性を検出しました。
メチルクエン酸値の増加は、病気の活動性が高いことを示します。
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サイクル 1 および 2 のベースラインと 28 日目および 29 日目 (投薬の最終日)
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有害事象（AE）のある参加者の数
時間枠：112日目までのベースライン（研究のフォローアップの終わり）
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AE は、臨床試験の実施中に発生または重症度が悪化し、治験薬と必ずしも因果関係があるとは限らない、あらゆる不都合な医学的事象として定義されました。
重症度は、軽度、中等度、重度のスケールで治験責任医師によって評価され、重度は通常の活動を妨げる AE として評価されました。
治療に対するＡＥの関係は治験責任医師によって決定された。
重篤な有害事象には、死亡、生命を脅かす有害事象、入院患者の入院または既存の入院の延長、持続的または重大な障害または不能、先天異常または先天性欠損症、または参加者を危険にさらし、以前に予防するために医療介入を必要とした重要な医療イベントが含まれます。重篤な結果を列挙した。
因果関係に関係なく、その他の重篤ではない AE とすべての重篤な AE の概要は、報告された AE セクションにあります。
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112日目までのベースライン（研究のフォローアップの終わり）
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潜在的に臨床的に重要な臨床検査（血液学および生化学）の結果が異常な参加者の数
時間枠：112日目までのベースライン（研究のフォローアップの終わり）
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有害事象共通用語基準 (CTCAE) の重症度グレード (グレード 1 [軽度]、グレード 2 [中等度]、グレード 3 [重度]、グレード 4 [生命を脅かす]、またはグレード 5 [致命的] に従って等級付けされた血液学的および生化学的データ]))。
生命を脅かす (グレード 4) または重度 (グレード 3) の臨床検査値異常は、臨床的に重要であると見なされました。
再発性または持続性の中等度 (グレード 2) の異常も、特定の状況では臨床的に重要であると見なされました。
血液学的評価: 白血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、その他の赤血球パラメータ、血小板数。
生化学的評価: ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、血中尿素窒素、クレアチニン、マグネシウム、カルシウム、リン、尿酸、ブドウ糖、総タンパク質、アルブミン、ビリルビン (直接および間接)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、グルタミルトランスフェラーゼ、クレアチンキナーゼ、乳酸脱水素酵素、アルカリホスファターゼ、総コレステロール、およびトリグリセリド。
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112日目までのベースライン（研究のフォローアップの終わり）
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代謝性代償不全エピソードのある参加者の数
時間枠：112日目までのベースライン（研究のフォローアップの終わり）
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代謝性代償不全エピソードは、代謝性アシドーシスおよび高アンモニア血症に関連する嘔吐、筋緊張低下、および意識の変化を特徴とします。
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112日目までのベースライン（研究のフォローアップの終わり）
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研究治療に準拠した参加者の数
時間枠：サイクル 1 および 2 の 29 日目までのベースライン
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各参加者について、コンプライアンスは、参加者が研究中 (サイクル 1 とサイクル 2 の両方) に服用されるべきであった量に対する実際に服用された薬物の割合に関して説明されました。
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サイクル 1 および 2 の 29 日目までのベースライン
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Ataluren 血漿暴露
時間枠：サイクル 1 および 2 の 0 日目のベースライン [朝の投与の 0 (投与前)、投与の 1、2、3、および 4 時間後、および正午の投与の 0 (投与前)]。サイクル 1 および 2 の 28 日目 [朝、昼、および夕方の投与の 0 (投与前)、投与後 1、2、3、および 4 時間]
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タンデム質量分析 (HPLC-MS-MS) を備えた高速液体クロマトグラフィーを使用する検証済みの定量的方法を使用して、未変化のアタルレンの血漿濃度を決定しました。
ベースラインおよび28日目に収集されたすべてのアタルレン血漿濃度の合計の中央値および全範囲が報告されています。
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サイクル 1 および 2 の 0 日目のベースライン [朝の投与の 0 (投与前)、投与の 1、2、3、および 4 時間後、および正午の投与の 0 (投与前)]。サイクル 1 および 2 の 28 日目 [朝、昼、および夕方の投与の 0 (投与前)、投与後 1、2、3、および 4 時間]
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Welch EM, Barton ER, Zhuo J, Tomizawa Y, Friesen WJ, Trifillis P, Paushkin S, Patel M, Trotta CR, Hwang S, Wilde RG, Karp G, Takasugi J, Chen G, Jones S, Ren H, Moon YC, Corson D, Turpoff AA, Campbell JA, Conn MM, Khan A, Almstead NG, Hedrick J, Mollin A, Risher N, Weetall M, Yeh S, Branstrom AA, Colacino JM, Babiak J, Ju WD, Hirawat S, Northcutt VJ, Miller LL, Spatrick P, He F, Kawana M, Feng H, Jacobson A, Peltz SW, Sweeney HL. PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. Nature. 2007 May 3;447(7140):87-91. doi: 10.1038/nature05756. Epub 2007 Apr 22.
- Hirawat S, Welch EM, Elfring GL, Northcutt VJ, Paushkin S, Hwang S, Leonard EM, Almstead NG, Ju W, Peltz SW, Miller LL. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PTC124, a nonaminoglycoside nonsense mutation suppressor, following single- and multiple-dose administration to healthy male and female adult volunteers. J Clin Pharmacol. 2007 Apr;47(4):430-44. doi: 10.1177/0091270006297140.
便利なリンク
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2010年7月19日
一次修了 (実際)
2011年11月3日
研究の完了 (実際)
2011年11月3日
試験登録日
最初に提出
2010年6月7日
QC基準を満たした最初の提出物
2010年6月8日
最初の投稿 (見積もり)
2010年6月10日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2020年7月7日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2020年6月22日
最終確認日
2020年6月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PTC124-GD-012-MMA
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