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Ataluren 治疗无义突变甲基丙二酸血症

2020年6月22日 更新者：PTC Therapeutics

Ataluren (PTC124®) 作为无义突变甲基丙二酸血症口服治疗药物的 2 期研究

甲基丙二酸血症 (MMA) 是一种罕见的遗传病，由线粒体酶甲基丙二酰辅酶 A 变位酶 (MCM) 基因突变或腺苷钴胺素 (AdoCbl) 基因突变引起。 缺乏这些蛋白质会导致血液、尿液和其他组织中甲基丙二酸 (MMacid) 的毒性升高。 一种特定类型的突变，称为无义（过早终止密码子）突变，是大约 5% 至 20% 的 MCM 基因突变参与者以及大约 20% 至 >50% 的突变参与者的疾病原因在 AdoCbl 基因之一中。 Ataluren 是一种口服给药的研究药物，可克服过早终止密码子的影响，有可能实现功能性 MCM/AdoCbl 的生产。 这项研究是一项 2a 期试验，评估 ataluren 在因无义突变而患有 MMA 的参与者中的安全性和活性。 本研究的主要目的是了解 ataluren 是否可以安全地降低 MMacid 水平。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

在这项研究中，由于无义突变而患有 MMA 的参与者将服用一种名为 ataluren 的研究药物。 确定参与者是否有资格参加研究的评估程序将在开始给药前 14 天内进行。 选择参加研究的合格参与者随后将参加 2 个药物管理和随访期。 在第一个时期内，ataluren 每天 3 次随餐服用 28 天，剂量为 5 毫克/千克 (mg/kg)（早上）、5 mg/kg（中午）和 10 mg/kg（晚上） ;然后将有大约 21 天的间隔时间不使用 ataluren。 在第二个时期内，ataluren 每天 3 次随餐服用，持续 28 天，剂量为 10 mg/kg（早上）、10 mg/kg（中午）和 20 mg/kg（晚上）；然后将有大约 14 天的间隔不使用 ataluren。 在研究期间，将评估 ataluren 活性、安全性和药代动力学，并定期测量血液和尿液中的 MMacid 水平。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

11

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Duesseldorf、德国
        • University Children's Hospital
  • 意大利
      • Milan、意大利
        • Istituti Clinici di Perfezionamento, Milano
      • Naples、意大利
        • Federico II University
      • Padova、意大利
        • University Hospital, Department of Pediatrics
  • 比利时
      • Antwerp、比利时
        • ZNA Queen Paola Child Hospital and Provincial Centre for Metabolic Disorders
  • 法国
      • Lyon、法国
        • Hopital Edouard Herriot
      • Paris、法国
        • Necker-Enfants Malades Hospital
  • 瑞士
      • Zürich、瑞士
        • University Children's Hospital
  • 英国
      • London、英国
        • Great Ormand Street Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

2年 及以上 (成人、OLDER_ADULT、孩子)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

主要纳入标准：

  • 能够提供书面知情同意（父母/监护人同意，如果适用）/同意（如果适用）
  • 年龄≥2岁
  • 基于特征性临床症状或体征以及血浆 MMacid 水平升高（>0.27 微摩尔/升 (umol/L)）的甲基丙二酸血症 (MMA) 的表型证据
  • 变位酶 (mut)、钴胺素 A (cblA) 或钴胺素 B (cblB) 基因的至少 1 个等位基因存在无义突变
  • 肾小球滤过率≥30毫升（mL）/分钟/1.73 平方米（m^2），血清转氨酶值≤2.5*正常值上限，血清胆红素≤1.5*正常值上限，血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）在正常范围内
  • 愿意并有能力遵守预定的访视、药物管理计划、研究限制和研究程序

主要排除标准：

  • 已知对研究药物的任何成分或赋形剂过敏
  • 筛选实验室评估开始前 2 个月内 MMA 慢性治疗的任何变化
  • 筛查实验室评估开始前 1 个月内发生代谢失代偿
  • 器官移植史
  • 肾功能不全的持续透析

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：北美
  • 介入模型：单组
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：阿塔鲁伦

第 1 周期：Ataluren 治疗将每天 3 次随餐服用，持续 28 天，剂量为 5 mg/kg（早上）、5 mg/kg（中午）和 10 mg/kg（晚上）；然后将有 21 到 42 天不治疗的间隔。

周期 2：Ataluren 治疗将每天 3 次随餐服用，持续 28 天，剂量为 10 mg/kg（早上）、10 mg/kg（中午）和 20 mg/kg（晚上）；然后将间隔 14 天不进行治疗。
药品：阿塔鲁伦
Ataluren 将作为与水混合的香草味粉末提供。
其他名称：
  • PTC124

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
血浆甲基丙二酸 (MMacid) 水平
大体时间：第 1 周期和第 2 周期的基线和第 28 天和第 29 天（给药的最后一天）
正常血浆 MMacid 水平 <0.27 微摩尔/升 (umol/L)。 在禁食 2 至 4 小时后收集用于 MMacid 水平的血浆样本。 通过标准气相色谱/质谱 (GC/MS) 稳定同位素稀释法测量血浆 MMacid 水平。 记录每个周期中基线和治疗结束时（第 28 天和第 29 天 [给药的最后一天]）的个体参与者的血浆 MMacid 水平值。
第 1 周期和第 2 周期的基线和第 28 天和第 29 天（给药的最后一天）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
尿 MMacid 水平
大体时间：第 1 周期和第 2 周期的基线和第 28 天和第 29 天（给药的最后一天）
正常的尿 MMacid 水平是 <4 毫摩尔/摩尔 (mmol/mol) 肌酐。 在禁食 2 至 4 小时后收集用于 MMacid 水平的尿液样本。 尿 MMacid 水平通过标准 GC/MS 稳定同位素稀释法测量。
第 1 周期和第 2 周期的基线和第 28 天和第 29 天（给药的最后一天）
血浆丙酰肉碱水平
大体时间：第 1 周期和第 2 周期的基线和第 28 天和第 29 天（给药的最后一天）
评估丙酰肉碱水平的血浆样品以检测疾病活动。 使用气相色谱法和 LC/MS-MS 测量丙酰肉碱的水平。 丙酰肉碱值的增加表明疾病活动度更高。
第 1 周期和第 2 周期的基线和第 28 天和第 29 天（给药的最后一天）
尿甲基柠檬酸水平
大体时间：第 1 周期和第 2 周期的基线和第 28 天和第 29 天（给药的最后一天）
评估尿甲基柠檬酸水平以检测疾病活动。 甲基柠檬酸值的增加表明疾病活动度更高。
第 1 周期和第 2 周期的基线和第 28 天和第 29 天（给药的最后一天）
发生不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：至第 112 天的基线（研究随访结束）
AE 被定义为在进行临床研究期间发生或严重程度恶化的任何不良医学事件，并且不一定与研究药物有因果关系。 严重程度由研究者按照轻度、中度和重度的等级进行评级，重度作为妨碍日常活动的 AE。 AE 与治疗的关系由研究者确定。 严重 AE 包括死亡、危及生命的 AE、住院治疗或现有住院治疗的延长、持续或严重的残疾或无行为能力、先天性异常或出生缺陷，或危及参与者并需要医疗干预以防止先前发生的重要医疗事件列出了严重的后果。 其他非严重 AE 和所有严重 AE 的总结，无论因果关系如何，位于已报告的 AE 部分。
至第 112 天的基线（研究随访结束）
具有潜在临床意义的实验室（血液学和生物化学）异常结果的参与者人数
大体时间：至第 112 天的基线（研究随访结束）
根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 严重程度分级的血液学和生物化学数据（1 级 [轻度]、2 级 [中度]、3 级 [严重]、4 级 [危及生命] 或 5 级 [致命] ]). 危及生命（4 级）或严重（3 级）实验室异常被认为具有临床意义。 在某些情况下，复发性或持续性中度（2 级）异常也被认为具有临床意义。 血液学评估：白细胞计数与差异、血红蛋白、血细胞比容、其他红细胞参数和血小板计数。 生化评估：钠、钾、氯、碳酸氢盐、血尿素氮、肌酐、镁、钙、磷、尿酸、葡萄糖、总蛋白、白蛋白、胆红素（直接和间接）、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、谷氨酰转移酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、总胆固醇和甘油三酯。
至第 112 天的基线（研究随访结束）
代谢失代偿发作的参与者人数
大体时间：至第 112 天的基线（研究随访结束）
代谢失代偿发作的特征是呕吐、肌张力减退和与代谢性酸中毒和高氨血症相关的意识改变。
至第 112 天的基线（研究随访结束）
符合研究治疗的参与者人数
大体时间：第 1 周期和第 2 周期第 29 天的基线
对于每个参与者，依从性描述为实际服用的药物相对于参与者在研究期间（第 1 周期和第 2 周期）应该服用的药物量的比例。
第 1 周期和第 2 周期第 29 天的基线
Ataluren 等离子暴露
大体时间：第 1 周期和第 2 周期第 0 天的基线 [早晨剂量给药后 0（给药前）、1、2、3 和 4 小时，中午给药后 0（给药前）]；第 1 周期和第 2 周期的第 28 天 [0（给药前），早上、中午和晚上给药后 1、2、3 和 4 小时]
采用高效液相色谱和串联质谱 (HPLC-MS-MS) 的经过验证的定量方法用于确定未变化的 ataluren 的血浆浓度。 报告了在基线和第 28 天收集的所有 ataluren 血浆浓度总量的中值和全范围。
第 1 周期和第 2 周期第 0 天的基线 [早晨剂量给药后 0（给药前）、1、2、3 和 4 小时，中午给药后 0（给药前）]；第 1 周期和第 2 周期的第 28 天 [0（给药前），早上、中午和晚上给药后 1、2、3 和 4 小时]

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

PTC Therapeutics

合作者

Genzyme, a Sanofi Company

调查人员

  • 研究主任：Jay Barth, MD、PTC Therapeutics

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2010年7月19日

初级完成 (实际的)

2011年11月3日

研究完成 (实际的)

2011年11月3日

研究注册日期

首次提交

2010年6月7日

首先提交符合 QC 标准的

2010年6月8日

首次发布 (估计)

2010年6月10日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年7月7日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年6月22日

最后验证

2020年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • PTC124-GD-012-MMA

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