생식 노화 및 폐쇄성 수면 무호흡증

• 가설 1: 노인 남성에서 감소된 시상하부 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 유출은 황체 형성 호르몬(LH) 맥박의 감소된 질량의 기초가 되며, 치료되지 않은 OSA가 있는 남성에서 더욱 감소합니다. 연구자는 치료받지 않은 남성(즉, 활성) 및 처리된 OSA. 이러한 감소는 연령에 따라 회귀될 것이며 활성 OSA(치료된 OSA에 비해) 기울기의 상당한 감소는 질병 약화를 나타냅니다.
• 가설 2: 치료되지 않은 OSA는 LH에 대한 테스토스테론의 네거티브 피드백 제어의 연령 관련 미란을 더욱 약화시킵니다. 연구자들은 활성 및 치료된 OSA가 있는 남성에서 강제 안드로겐 결핍 상태에서 LH 분비를 정량화하여 뇌하수체 기능을 평가하는 것을 목표로 합니다. 연령 회귀로 얻은 기울기가 비교됩니다.
• 가설 3: 손상된 Leydig-세포 스테로이드 생성은 노인 남성에서 저안드로겐혈증을 유발하지만, 인간에서 치료되지 않은 OSA의 영향은 완전히 알려져 있지 않습니다. 따라서 연구자들은 실험적으로 제어된 박동성 i.v. 동안 테스토스테론 분비를 검사하여 고환 기능을 평가하는 것을 목표로 합니다. 활성 및 치료된 CPAP를 가진 남성에서 최대 GnRH-수용체 차단 하에 재조합 인간 LH 주입. 슬로프가 다시 비교됩니다.

따라서 당면한 목표는 시상하부, 뇌하수체, 고환 및 LH 및 테스토스테론 분비의 피드백 의존적 제어의 4가지 모두를 특성화하여 어떤 1차 메커니즘(들)이 발생하고 다른 유전자좌에서 변경을 유도하는지 결정하는 것입니다. 주어진 주제. 이 문제를 해결하기 위해 연구자들은 GnRH, LH 및 테스토스테론 간의 시간 지연, 용량 의존 및 비선형 신호를 올바르게 구현하는 혁신적인 종합 분석 플랫폼을 구현할 것입니다. 필요한 연령 연속성을 보장하기 위해 연령이 30-70세인 지원자는 10년 동안 3-4명의 남성(총 16명)과 함께 연구하게 됩니다. 질병 영향을 평가하기 위해 조사관은 활성 OSA(가짜 요법)가 있는 남성과 실제 CPAP로 치료를 받고 있는 동일한 남성 간의 연령 회귀를 비교하고, 가능한 경우 개별적으로 연령 및 BMI가 일치하는 16명의 편리한 샘플을 사용합니다( ±2.5년 및 ±2.5kg/m2) 정상 대조군은 로체스터-미네소타(MN)에서 확인된 100명의 더 큰 코호트에서 선택됩니다. 가능한 알려지거나 알려지지 않은 교란변수에 대한 피험자 내 교차 설계 제어가 있지만 BMI도 제한되며 당뇨병(HbA1c 기준)이 있는 남성은 제외됩니다.

연구 피험자 모집: OSA가 있는 16명의 남성을 30-70세의 나이로 모집하고, 동일한 입력 기준과 예비 데이터를 생성하는 데 사용한 연령대를 사용합니다42. 또한 체질량 지수는 30~35kg/m2로 제한됩니다. 자원봉사자는 하버와 산타모니카에 있는 UCLA(University of California, Los Angeles) 제휴 의료 센터의 진료소에서 광고를 통해 모집할 것입니다.

연구 설계: 무작위 가짜 대조 교차 시험, 각 기간은 3개월, 휴약 기간은 1개월. 이 디자인은 최근 완료된 연구를 복제합니다. 최근에 캘리포니아(및 미국의 다른 지역)에서 완료된 또 다른 유사한 연구는 6개월의 가짜 치료를 포함했으며 모집된 1105명의 성인 중 많은 수가 심각한 OSA를 가졌습니다.

남성 생식선 축의 동적 테스트: 등록된 피험자는 08:00-13:00에서 5시간 동안 10분마다 말초 혈액(1.5mL)을 반복적으로 샘플링합니다[2개의 외래 환자 프로토콜], 밤새 15시간(2200-1300h) 및 22 hr 밤새 (1500 - 1300h). 수면다원검사(2200-0600h)는 2번의 입원 환자 방문 중에 수행됩니다. 터미널 i.v. GnRH(100ng/kg)의 일시 주사는 내인성 GnRH 반응을 보정하기 위해 4번의 모든 방문 동안 1100시간에 제공됩니다. Ganirelix(또는 식염수)는 2000h 또는 1500h에 제공됩니다: 시상하부 기능은 내인성 GnRH의 부분(최대 이하) ganirelix 차단으로 테스트됩니다. 구강 약물(Δ)은 덱사메타손(DEX)으로 부신 구조와 함께 케토코나졸(KTCZ)에 의해 안드로겐 고갈에 대한 LH 반응이 시행되는 뇌하수체 검사 동안을 제외하고 위약입니다. 여기에서 KTCZ(1000mg) 및 DEX(0.75mg)는 2000h에, KTCZ(400mg)는 0800h에, DEX(0.75mg)는 1300h에 제공됩니다. 고환 기능은 고정된 외인성 LH 자극에 대한 테스토스테론 반응에 의해 평가됩니다: 2시간마다 rh LH(각각 18.75 IU)의 6 펄스. 내인성 LH의 최대 ganirelix 봉쇄 하에서 2300h부터.

통계 분석: OSA(치료 대 비치료), 연령 및 OSA*연령 상호 작용을 포함하는 반복 측정 혼합 모델을 구성하여 각 기계적 결과에 대한 연령 및 질병의 영향을 평가합니다. 상호 작용 용어의 통계적 유의성은 질병 과정(OSA)이 이러한 결과(즉, 두 조건에서 기울기의 차이를 평가합니다). 개체 내 설계는 분산을 줄이고 검정력을 높여야 합니다. 적절한 편리한 대조군이 Rochester MN에서 모일 수 있다고 가정하면, 조사자들은 질병 효과가 치료되지 않은 OSA 대 정상 대조군이 될 피험자 간 혼합 모델을 추가로 구성하고 치료 효과가 치료된 OSA와 정상 대조군을 비교할 것입니다. 전자는 질병 효과를 확인하고 후자는 CPAP로 3개월 동안 치료하면 적자를 정상 상태로 완전히 되돌릴 수 있는지 여부를 확인할 것입니다.

전력 분석: 예비 데이터는 치료되지 않은 OSA가 테스토스테론 피드백을 약화시켜 LH 펄스의 방출 장애를 초래한다는 것을 시사합니다. 케토코나졸 거세 하에서 정상적인 남성의 LH 맥박 빈도와 연령 사이의 상관관계는 -0.50입니다. 16명의 남성 표본 크기는 이 상관관계의 감쇠를 1.00으로 감지하기 위해 양측 σ=0.05로 80% 검정력을 가집니다. 비교를 통해 연구자들은 상관관계가 1.35로 1/3 더 크게 감쇠되는 것을 관찰했습니다. 그러므로 힘은 적당하다. 이 추정치는 가변성을 감소시키는 피험자 내 연구 설계가 통합되지 않았고 뇌하수체 기능을 평가하기 위한 케토코나졸 유도 테스토스테론 고갈 패러다임이 각 개인의 혈액 테스토스테론 농도의 가변성이 감소함에 따라 연령 회귀를 더욱 날카롭게 해야 하기 때문에 보수적입니다. 후자는 정상적인 남성에서 확인되었으며 OSA가 있는 남성에서도 마찬가지입니다.

결과: GnRH 유출(목표 1)을 평가하기 위해 반응 변수는 가니렐릭스 억제(분석적으로 재구성된) 기초 LH 분비입니다. 성선자극호르몬 반응성을 평가하기 위한 적절한 종점은 외인성 GnRH 자극에 따라 분비되는 LH의 양입니다. 피드백 방출 정도는 안드로겐 금단에 의해 유도된 LH 펄스 주파수의 상승 정도에 의해 추론됩니다(목표 2). 그리고 Leydig-세포 민감도는 재조합 인간 LH의 6개 펄스 중 마지막 2개(의사 안정 상태) 펄스에 대한 응답으로 달성되는 테스토스테론 분비 속도의 분석적 재구성에 의해 정의됩니다(목표 3).

기타 결과: 이전에 설명한 대로 GnRH 유출이 재구성되고 동시에 시상하부 및 뇌하수체 테스토스테론 피드백이 계산됩니다. 이러한 데이터는 통계 분석(이전)에서 설명한 대로 혼합 모델로 분석할 수 있습니다. 박동성 LH 분비는 사춘기가 시작될 때 서파수면과 일치하며, 이는 사춘기의 시기에 수면 구조를 암시합니다. 조사관은 각 수면 단계에서 소요되는 시간에 대해 정규화된 서파 대 비서파 수면 동안 발생하는 LH 펄스의 비율(스튜던트 t-테스트에 의해)을 비교함으로써 설명된 동일한 분석을 수행할 것입니다. 최종 추가 결과는 예비 데이터에 설명된 원래 18명의 남성의 결과와 별도로 그리고 연구의 첫 번째 단계에서 통제 조건 동안 밤새 총 테스토스테론 분비를 조사하는 것입니다.

예상 및 대체 결과: OSA가 테스토스테론 피드백(즉, 뇌하수체 기능 장애), 특히 안드로겐 고갈(목표 2)은 LH 펄스 빈도를 증가시키고 기초 LH 분비를 감소시킵니다. 감소된 기저 LH 분비가 뇌하수체에서 감쇠된 테스토스테론 피드백에 기인한다고 가정하지만, 예상하지 못하지만 그럴듯한 대안적 발견은 변경된 GnRH 유출이 원인이라는 것일 수 있으며, 이는 단계적 GnRH 수용체 차단에 의해 목표 1에서 평가된다. 또한, 최근의 분석 혁신으로 인해 조사관은 GnRH 유출(목표 1)을 동시에 평가하는 동시에 테스토스테론(목표 2)의 시상하부 대 뇌하수체 피드백 효과를 재구성할 수 있습니다. 이는 뇌 투과성 대 뇌 투과성 안드로겐 수용체 차단의 예비 데이터가 특정 뇌 효과를 시사하기 때문에 특히 적절합니다. OSA의 간헐적 저산소증이 이미 신경인지를 변경하는 것으로 알려져 있기 때문에 특정 뇌 효과가 그럴듯합니다. 설명할 수 없는 또 다른 발견은 OSA에 따른 LH의 상대적인 감소가 그에 상응하는 테스토스테론의 감소보다 더 큰 것으로 보이는데, 이는 상대적으로 강화된 Leydig 세포 반응성을 암시할 수 있습니다. 실제로, 간헐적 저산소증은 인간 융모막 성선 자극 호르몬(hCG)에 대한 반응으로 1차 쥐 Leydig 세포 배양에서 테스토스테론 생산을 증가시키지만, 인간의 고환 스테로이드 생성에 대한 OSA의 효과는 알려져 있지 않습니다. 목표 3은 생리학적 rh LH 프로브를 사용하여 처음으로 이 가능성을 다룰 것입니다. 테스토스테론 분비는 CPAP로 증가할 것으로 예상됩니다. 그렇지 않은 경우, rh LH에 대한 Leydig 세포 반응성(목표 3)이 보존되거나 강화된 경우, 이는 CPAP에 대한 향후 장기간 연구에 동기를 부여할 것입니다.

잠재적인 문제 및 대체 전략: 우리 연구에서는 16개월 동안 매월 한 명의 개인을 등록해야 하기 때문에 조사관은 모집 문제를 예상하지 않지만 필요한 경우 모집을 Westwood 및 기타 UCLA 제휴 클리닉으로 확대할 수 있습니다. 크로스오버 설계가 문제가 있는 것으로 판명되면 조사관은 전력 손실 없이 32명의 남성에 대한 3개월 병렬 그룹 연구로 전환할 수 있습니다. 이 연구에는 CPAP 순응도가 직접 CPAP 기계 다운로드에 의해 모니터링되고 순응하지 않는 경우 제외되는 시험 기간이 포함됩니다. 집중 내분비 테스트는 확립된 요법의 3개월 후까지 수행되지 않기 때문입니다. 우리의 연구는 각 통제가 각 경우의 ±2.5년 및 ±2.5kg/m2 이내인 편리한 통제 그룹을 포함할 수 있는지 여부에 의존하지 않습니다. 18-80세의 남성 100명에서 BMI가 18-35kg/m2이고 심각한 질병(진성 당뇨병 포함)이 확인되지 않은 16개의 대조군을 찾는 것이 가능해야 합니다. 그렇지 않은 경우 조사관은 일치 기준을 완화하고(간격을 ±5.0년 또는 kg/m2로 두 배로 늘림) 모든 경우에 대해 2개의 컨트롤을 동시에 일치시킵니다. 추가 문제는 LH와 테스토스테론 분석이 정렬되지 않은 경우일 수 있지만, 조사관은 탠덤 질량 분광법에 의한 테스토스테론에 대해 각 개인(총 16명)의 단일 풀 샘플을 분석하여 이를 직접 테스트하고 LH에 대해 면역 분석 및 외부에 대해 테스트합니다. 비교 가능성을 보장하는 표준.