III-IV기 흑색종 환자 치료에서 에파카도스타트 및 백신 요법

포함 기준:

• 환자는 조직학 또는 세포학으로 확인된 악성 흑색종을 가지고 있어야 합니다. 환자는 원발성 피부, 점막 또는 안구 흑색종을 가졌거나 알 수 없는 원발 부위에서 전이되었을 수 있습니다.

  • 참고: 환자는 측정 가능한 질병이 있어야 하며, 기존 흉부에서 >= 20mm로 최소 1차원(비결절 병변의 경우 기록될 가장 긴 직경 및 결절 병변의 경우 단축으로 기록될 가장 긴 직경)에서 정확하게 측정될 수 있는 최소 1개의 병변으로 정의됩니다. x-레이 또는 나선형 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔, 자기 공명 영상(MRI) 또는 임상 검사에 의한 캘리퍼스로 >= 10 mm

• 임상적 기준에 의해 검증된 절제 불가능한 3기 또는 4기(재발성 흑색종 포함), 또는 절제가 가능하지만 향후 재발 위험이 70%를 초과하는 것으로 판단되는 흑색종의 다발성 피부/연조직 전이 환자(예: 큰 선병증, 원격 피부 전이 또는 다발성 이행 흑색종 전이); 생검(생검 날짜당 최소 100mm^3 종양 부피가 있는 절제, 절개 또는 코어) 및 미세 바늘 흡인(FNA) 생검에 적합한 것으로 간주되는 종양

  • 참고: 최적으로, 환자는 시험 기간 동안 3개의 직렬 생검에 접근할 수 있는 종양을 갖게 됩니다. 생검에 접근할 수 있는 종양이 하나 또는 두 개뿐인 환자의 경우, 이전 생검에서 얻은 종양 블록이 전처리 샘플로 사용될 수 있지만, 포르말린 고정 종양 조직이 이용 가능하고 분석을 위한 충분한 종양이 있는 최소 20개의 염색되지 않은 슬라이드를 제공하기에 적합한 경우에만 가능합니다.
  • 참고: 절제 불가능한 진행성 III 또는 IV기 흑색종(재발성 흑색종 포함) 환자는 적어도 하나의 다른 1차 전신 요법(보조 요법 제외)에 실패한 경우에만 자격이 있습니다. 이 요구 사항에 대한 예외는 다른 전신 요법을 거부했거나 부적격인 환자입니다.

  • 참고: v-raf 생쥐 육종 바이러스성 암유전자 상동체 B 억제제(BRAFi)는 BRAFV600E 돌연변이가 있는 모든 '절제 불가능한' 또는 전이성 흑색종에 대해 고려해야 합니다.

    • IV기 질병의 증거 없음(NED)은 이 기준에 의해 제외됩니다.

• 환자는 다음을 제외하고 이전 치료 요법의 수에 대한 제약 없이 이전 전신 요법을 받았을 수 있습니다.

  • 환자는 > 450 mg/m^2 독소루비신을 가지고 있지 않았을 수 있습니다.
  • 환자는 전체 골반을 포함하는 필드에 3000센티그레이(cGy)를 초과하지 않았을 수 있습니다.

• 환자는 연구 등록 전 다음 간격 내에 다른 전신 요법을 받고 있지 않아야 합니다.

  • 뇌 또는 유사 기술의 정위 방사선 수술 후 1주일
  • 세포 독성 화학 요법 또는 외부 빔 방사선 요법 후 4주
  • BCNU(카무스틴) 또는 미토마이신 C를 포함한 화학 요법 요법 후 6주

  • 프로그램된 세포 사멸 1(PD-1) 또는 PD 리간드-1(PDL-1) 항체로 치료하는 동안 또는 치료 후 흑색종 진행(고형 종양의 반응 평가 기준[RECIST] 1.1 기준에 따름)을 경험하는 환자는 이 연구에 등록할 수 있습니다.

    • 참고: 환자는 등록되어 INCB024360을 받기 전에 지연된 독성을 평가하기 위해 최소 2주 동안 PD-1/PDL-항체를 사용하지 않아야 합니다. PD-/PDL-1 항체의 마지막 투여 후 2주에서 최대 6주까지 등록된 환자는 코호트 B에 등록하고 INCB024360의 100mg BID를 투여받게 됩니다. 항-PD-1/PDL-1에 실패한 후 6주 기간을 초과하여 등록된 환자는 코호트 A에 등록되며; 코호트 A 환자는 INCB024360의 300mg BID를 투여받게 되며; 환자는 연구 등록 시 이러한 항체에 기인한 활동성 2등급 자가면역 독성이 없어야 합니다.

  • 이필리무맙, 기타 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 항체 또는 기타 면역학적 활성 항체 투여 8주 후

    • 참고: 이전에 CTLA-4, 항-PD1 항체 또는 기타 면역 요법을 받은 환자는 기준선에서 정상적인 뇌하수체 기능의 증거를 보여야 하며 연구 등록 시 이러한 항체로 인한 활성 등급 2 자가 면역 독성이 없어야 합니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0-1(Karnofsky >= 70%)
• 기대 수명 최소 6개월
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL
• 혈소판 >= 75,000/mcL
• 헤모글로빈 > 9g/dL
• 총 빌리루빈 < 1.5 x 기관 정상 상한(빌리루빈 < 3 × 길버트 증후군에 대한 기관 정상 상한)
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) 정상 상한치(ULN)의 최대 2.5배
• 크레아티닌 < 1.5 x 제도적 정상 상한 또는
• 크레아티닌 청소율 >= 60mL/분/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m^2
• 프로트롬빈 시간(PT), 국제 표준화 비율(INR) =< 1.5 x 제도적 ULN(환자가 치료적으로 항응고되지 않은 경우); 항응고제를 사용하는 경우 PT/INR은 임상 적응증에 대한 적절한 항응고 한계 내에 있어야 합니다. 항응고제를 투여받는 환자는 각 생검 시 며칠 동안 항응고제를 안전하게 중단할 수 있는 경우 임상시험에 참여할 수 있습니다.
• 티록신(T4)이 정상인 경우 ULN의 최대 4배까지 갑상선 자극 호르몬(TSH)
• 정상 범위 내의 T4; 비정상이고 환자가 갑상선 대체 요법을 받고 있는 경우, 갑상선 약물을 조정하고 T4를 재검사할 수 있습니다.
• 환자는 인간 백혈구 항원(HLA) -A1+, -A2+ 또는 -A3+를 발현해야 합니다(환자의 80%).

• 젖산탈수소효소(LDH) < 5 × 정상 상한

  • (참고: 이 기준은 부피가 큰 질병이 있는 환자를 대상으로 선택하고 질병이 적고 초기 질병이 있는 환자를 선택합니다.)
• 참여자는 이전에 세포독성 또는 면역억제 요법이 필요한 자가면역 질환 또는 내장 관련 자가면역 질환이 없어야 합니다. 참가자는 활성 또는 비활성 자가 면역 질환(예: 류마티스 관절염, 중등도 또는 중증 건선, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 등)이 없어야 합니다. 이러한 요법이 필요한 자가 면역 또는 염증성 질환에 대한 요법을 받고 있는 참가자도 제외됩니다.

• 다음은 제외되지 않습니다.

  • 이필리무맙 관련 염증성 질환 해결
  • 관련 증상 없이 자가면역 질환(예: 양성 항핵 항체[ANA] 역가)의 검사실 증거 존재
  • 백반증, 갑상선염 또는 아토피성 피부염이 있지만 이 기준을 충족하지 않는 피험자가 등록될 수 있습니다. 개별 사례는 스폰서와 논의할 수 있습니다.
• 수술만으로 완치 가능성 높지 않아
• 현재 치료를 받고 있지 않음

• 가임 여성은 프로토콜 요법을 시작하기 전 48시간 이내에 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다.

  • 참고: 가임 여성과 남성은 연구 시작 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 배리어 피임법 또는 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신하거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 INCB024360 및 MELITAC 12.1 투여 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
  • 참고: 피험자는 외과적으로 불임이거나 자궁 절제술, 양측 난관 결찰 또는 양측 난소 절제술을 받았거나 폐경 후인 경우 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다. 폐경은 월경 주기 및 월경이 완전히 중단되는 연령이며 생식 능력의 상실을 의미합니다. 실제적 정의에 따르면, 이 용어는 적절한 연령에서 적절한 임상 프로필을 가진 월경 없이 1년 후에 폐경을 가정합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 연구 참여 전 4주 이내(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 세포독성 화학요법, 방사선요법, 인터페론(IFN), 면역억제요법 또는 스테로이드를 투여받은 환자 또는 제제로 인한 부작용(AE)에서 회복되지 않은 환자 4주 이상 일찍 투여
• 등록 8주 이내의 이필리무맙 또는 기타 면역 활성 요법; 참고: PD-1 또는 PDL-1 항체 치료 중 또는 치료 후 흑색종 진행(RECIST 1.1 기준에 따름)을 경험한 환자는 이 연구에 등록할 수 있습니다.

• 동시 전신 면역억제 요법 또는 이전 4주 이내에 연속 7일 이상의 스테로이드 요법을 포함한 활성 면역억제 요법

  • 대체 요법으로 프레드니손 또는 이에 상응하는 <0.125mg/kg/일(절대 최대 10mg/일)의 사용이 허용됩니다.
  • 흡입용 코르티코스테로이드는 허용됩니다.
• 다음 중 하나를 충족하는 심혈관 질환: 울혈성 심부전(New York Heart Association class III 또는 IV), 활동성 협심증 또는 최근 심근 경색 또는 급성 관상동맥 증후군(지난 6개월 이내)
• 외과적 또는 경피적 개입이 필요한 말초혈관질환(PVD)의 병력 또는 아세틸살리실산(ASA) + 클로피도그렐과 같은 약물을 사용한 의학적 관리가 필요한 기록된 PVD의 병력; 잘 조절되지 않는 당뇨병 환자는 참여에서 제외됩니다. 잘 조절되지 않는 것은 7.5% 이상의 헤모글로빈(Hgb) A1C로 정의됩니다.
• 이전의 이필리무맙 요법 또는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체 요법과 관련된 상당한 자가면역을 포함하여 전신 요법을 필요로 하는 전신 자가면역 질환의 현재 또는 병력

• 간경변증, 만성 C형 간염 바이러스 양성 또는 만성 B형 간염 감염; 손상된 간 보존으로 인해 면역 매개성 간염을 견딜 수 없는 대상체는 다음을 포함하여 참여에서 제외되었습니다. 정기적으로 하루에 2잔 이상의 표준 알코올 음료를 마시는 피험자; 정기적으로 하루에 2g 이상의 아세트아미노펜을 섭취하는 피험자

  • 이전 예방접종을 나타내는 양성 B형 간염 혈청학(즉, B형 간염 표면 항체[HBsAb] 양성 및 B형 간염 코어 항체[HBcAb] 음성) 또는 완전히 해결된 급성 B형 간염 감염은 제외 기준이 아닙니다.
• 흑색종에 대한 다른 연구용 제제를 투여받는 환자
• 항 CTLA-4, 항 PD1 또는 항 PD를 투여하는 동안 또는 이후에 1등급 또는 2등급 위장 이상 반응을 보인 환자로서 이상 반응의 완전한 해결을 확인하는 대장내시경 검사 없이
• 장천공, 신경학적 침범, 길랭 바레 증후군, 중증 근무력증, 스티븐 존슨 증후군 및 기타 난치성 사건 또는 4등급 비실험실 독성을 경험한 환자
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병

• 임신, 수유 또는 치료 중 적절한 산아제한을 원하지 않는 경우

  • 참고: 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 INCB024360 및 MELITAC 12.1로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.

• 알려진 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 기타 면역결핍 질환 병력

  • 참고: 복합 항레트로바이러스 요법을 받는 HIV 양성 환자는 자격이 없습니다.

• 증상이 있는 뇌 전이 또는 연수막 질환의 존재를 포함한 광범위한 활동성 뇌 질환

  • 뇌 전이가 있는 환자는 수술 또는 정위 방사선으로 최종 치료를 받고 > 4주 동안 안정적으로 스테로이드를 끊은 후 자격이 있습니다.

• 최소 3년 동안 완전 관해가 되지 않은 모든 악성 종양

  • 참고: 완치된 기저 또는 편평 세포 피부암 환자는 제외되지 않습니다. 유방암, 자궁경부암, 결장암, 표재성 방광암, 전립선암 또는 기타 신체 계통을 포함하여 절제된 상피내암 병력이 있는 환자는 제외되지 않습니다. 연구 참여는 주임 연구원의 재량에 따라 허용됩니다.
  • 참고: 연구 진입 시 제자리 암 또는 종양의 재발은 제외됩니다.
• 지난 3주 이내의 MAO(Monoamine oxidase) 억제제 사용 또는 세로토닌 증후군의 이전 증거
• INCB024360, MELITAC 12.1 또는 기타 백신 성분과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응 이력
• 이전 장기 동종이식 또는 동종이계 이식(이식된 조직이 아직 제자리에 있는 경우)
• 연구자의 의견에 따라 연구 참여 또는 환자가 사전 동의를 제공할 수 있는 능력을 배제하는 의학적 또는 정신 질환
• 폐기종 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 폐 질환의 병력(1초간 강제 호기량[FEV1] > 신장 및 연령에 대한 예측치의 60%); 장기간 흡연 이력이 있거나 호흡 기능 장애 증상이 있는 환자에게는 폐 기능 검사(PFT)가 필요합니다.
• 임의의 UDP 글루쿠로노실트랜스퍼라제 1 패밀리, 폴리펩타이드 A9(UGT1A9) 억제제(아시트레틴, 아미트립틸린, 안드로스테론, 사이클로스포린, 다사티닙, 디클로페낙, 디플루니살, 에파비렌즈, 에를로티닙, 에스트라디올(17-베타), 플루타미드, 게프티닙, 젬피브로질, 글리시레틴산, 글리시리진, 이마티닙, 이미프라민, 케토코나졸, 리놀레산, 메페남산, 미코페놀산, 니플루민산, 닐로티닙, 페노바르비탈, 페닐부타존, 페니토인, 프로베네시드 프로포폴, 퀴니딘, 리토나비르, 소라페닙, 설핀피라존, 발프로산 및 베라파밀
• 저용량 쿠마딘(1mg)은 허용됩니다. 그러나 INR을 증가시키는 용량은 허용되지 않습니다. 쿠마딘 기반 항응고제에 대한 대안을 사용할 수 없는 경우 INR이 정상화될 때까지 치료 시작 후 INCB024360 중단 시 매주 INR을 모니터링해야 합니다.