Epacadostat a vakcinační terapie při léčbě pacientů s melanomem stadia III-IV

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít maligní melanom potvrzený histologií nebo cytologií; pacienti mohli mít primární kožní, slizniční nebo oční melanom nebo metastázy z neznámého primárního místa

  • POZNÁMKA: Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 léze, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm s konvenčním hrudníkem rentgen nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření

• Neresekabilní stadium III nebo IV ověřené klinickými kritérii (včetně recidivujícího melanomu) nebo pacienti s mnohočetnými metastázami melanomu na kůži/měkké tkáni, které mohou být resekovatelné, ale u nichž se předpokládá, že mají budoucí riziko recidivy přesahující 70 % (např. velká adenopatie, vzdálená kůže metastázy nebo mnohočetné tranzitní metastázy melanomu); nádor považovaný za vhodný pro biopsii (excizní, incizní nebo jádro, s objemem nádoru alespoň 100 mm^3 na datum biopsie) a biopsii tenkou jehlou (FNA)

  • POZNÁMKA: optimálně budou mít pacienti nádor, který bude během studie přístupný pro tři sériové biopsie; u pacientů s pouze jedním nebo dvěma nádory dostupnými pro biopsii mohou dostupné nádorové bloky z předchozích biopsií sloužit jako vzorek před léčbou, ale pouze v případě, že je k dispozici nádorová tkáň fixovaná formalínem a je dostatečná k poskytnutí alespoň 20 neobarvených sklíček s dostatečným množstvím nádoru pro analýzu
  • POZNÁMKA: pacienti s neresekovatelným pokročilým melanomem III nebo IV stadia (včetně recidivujícího melanomu) jsou způsobilí pouze tehdy, pokud selhali alespoň v jedné jiné systémové terapii první linie (jiné než adjuvantní); výjimkou z tohoto požadavku jsou pacienti, kteří odmítli a/nebo nemají nárok na jinou systémovou léčbu

  • POZNÁMKA: Inhibitor homologu B virového onkogenu myšího sarkomu v-raf (BRAFi) by měl být zvažován u všech „neresekovatelných“ nebo metastatických melanomů s mutací BRAFV600E; pro nízkou zátěž mohou pacienti s tranzitivní chorobou vstoupit do studie bez předchozí systémové léčby

    • Stádium IV žádný důkaz onemocnění (NED) je tímto kritériem vyloučeno

• Pacienti mohli mít předchozí systémovou léčbu bez omezení počtu předchozích léčebných režimů s výjimkou:

  • Pacienti možná neměli > 450 mg/m^2 doxorubicinu
  • Pacienti nemuseli mít > 3000 centigray (cGy) na pole zahrnující celou pánev

• Pacienti nesmí být před zařazením do studie na žádné jiné systémové léčbě v následujících intervalech:

  • 1 týden po stereotaktické radiochirurgii mozku nebo srovnatelné technologii
  • 4 týdny po cytotoxické chemoterapii nebo zevní radiační terapii
  • 6 týdnů po chemoterapeutických režimech zahrnujících BCNU (karmustin) nebo mitomycin C

  • Do této studie se mohou přihlásit pacienti, u kterých dojde k progresi melanomu (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] 1.1) během léčby nebo po léčbě protilátkou proti programované buněčné smrti 1 (PD-1) nebo PD ligand-1 (PDL-1).

    • POZNÁMKA: Před zařazením do studie a podáním INCB024360 musí pacienti být bez PD-1/PDL-protilátky po dobu alespoň 2 týdnů, aby bylo možné posoudit opožděnou toxicitu; pacienti, kteří jsou zařazeni 2 týdny a až 6 týdnů po poslední dávce protilátky PD-/PDL-1, se zařadí do kohorty B a dostanou 100 mg BID INCB024360; pacienti zařazení po období 6 týdnů po selhání anti-PD-1/PDL-1 budou zařazeni do kohorty A; pacienti v kohortě A dostanou 300 mg BID INCB024360; pacienti nesmí mít při vstupu do studie aktivní autoimunitní toxicitu 2. stupně přisuzovanou těmto protilátkám

  • 8 týdnů po ipilimumabu jiná protilátka proti cytotoxickému proteinu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) nebo jiná imunologicky aktivní protilátka

    • POZNÁMKA: Pacienti, kteří dříve dostávali CTLA-4, anti-PD1 protilátku nebo jinou imunologickou terapii, musí vykazovat známky normální funkce hypofýzy na začátku studie a nesmí mít při vstupu do studie aktivní autoimunitní toxicitu 2. stupně přisuzovanou těmto protilátkám
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1 (Karnofsky >= 70 %)
• Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcl
• Hemoglobin > 9 g/dl
• Celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normy (bilirubin < 3 x ústavní horní hranice normálu pro Gilbertův syndrom)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) až do 2,5násobku horní hranice normálu (ULN)
• Kreatinin < 1,5 x ústavní horní hranice normálního OR
• Clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Protrombinový čas (PT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 x ústavní ULN, pokud pacient není terapeuticky antikoagulován; v případě antikoagulancií musí být PT/INR v rámci příslušných antikoagulačních limitů pro klinickou indikaci; pacienti, kteří dostávají antikoagulancia, se mohou studie zúčastnit, pokud lze jejich antikoagulaci bezpečně zastavit na několik dní v době každé biopsie
• Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) až 4krát ULN, pokud je tyroxin (T4) normální
• T4 v normálních mezích; pokud je abnormální a pacient dostává substituční léčbu štítné žlázy, může být léčba štítné žlázy upravena a T4 může být znovu testován
• Pacienti musí exprimovat lidský leukocytární antigen (HLA) -A1+, -A2+ nebo -A3+ (80 % pacientů)

• Laktátdehydrogenáza (LDH) < 5 × horní hranice normálu

  • (POZNÁMKA: tato kritéria vyberou pacienty s objemným onemocněním a vyberou pacienty s méně onemocněním a dřívějším onemocněním)
• Účastníci nesměli mít v minulosti autoimunitní poruchy vyžadující cytotoxickou nebo imunosupresivní léčbu nebo autoimunitní poruchy s viscerálním postižením; účastníci nesmí mít aktivní nebo neaktivní autoimunitní onemocnění (např. revmatoidní artritidu, středně těžkou nebo těžkou psoriázu, roztroušenou sklerózu, zánětlivé onemocnění střev atd.); účastníci, kteří dostávají terapii pro autoimunitní nebo zánětlivé onemocnění vyžadující tyto terapie, jsou také vyloučeni

• Vylučující nebudou:

  • Vyřešené zánětlivé onemocnění spojené s ipilimumabem
  • Přítomnost laboratorních důkazů autoimunitního onemocnění (např. pozitivní titr antinukleárních protilátek [ANA]) bez přidružených příznaků
  • Mohou být zařazeni jedinci s vitiligem, tyreoiditidou nebo atopickou dermatitidou, ale jinak nesplňující toto kritérium; jednotlivé případy lze projednat se zadavatelem
• Je nepravděpodobné, že by se to dalo vyléčit samotnou operací
• V současné době nepodstupuje terapii

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 48 hodin před zahájením protokolární terapie

  • POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání INCB024360 a MELITAC 12.1
  • POZNÁMKA: Subjekty jsou považovány za osoby, které nemohou otěhotnět, pokud jsou chirurgicky sterilní, prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii nebo jsou postmenopauzální; menopauza je věk spojený s úplným zastavením menstruačních cyklů a menstruace a znamená ztrátu reprodukčního potenciálu; praktickou definicí termín předpokládá menopauzu po 1 roce bez menstruace s odpovídajícím klinickým profilem ve vhodném věku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili cytotoxickou chemoterapii, radioterapii, interferon (IFN), imunosupresivní terapii nebo steroidy během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků (AE) způsobených látkami podána před více než 4 týdny
• ipilimumab nebo jiná imunologicky aktivní léčba do 8 týdnů od zařazení; POZNÁMKA: Do této studie se mohou přihlásit pacienti, u kterých dojde k progresi melanomu (podle kritérií RECIST 1.1) během nebo po léčbě protilátkou PD-1 nebo PDL-1

• Aktivní imunosupresivní terapie, včetně souběžné systémové imunosupresivní terapie nebo terapie steroidy s více než 7 po sobě jdoucími dny podávání steroidů během předchozích 4 týdnů

  • Použití prednisonu nebo jeho ekvivalentu < 0,125 mg/kg/den (absolutní maximum 10 mg/den) jako substituční terapie je povoleno
  • Inhalační kortikosteroidy jsou povoleny
• Kardiovaskulární onemocnění, které splňuje jednu z následujících podmínek: městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), aktivní angina pectoris nebo nedávný infarkt myokardu nebo akutní koronární syndrom (během posledních 6 měsíců)
• Anamnéza onemocnění periferních cév (PVD), které si vyžádalo chirurgický nebo perkutánní zákrok, nebo zdokumentované PVD, které vyžaduje léčbu pomocí léků, jako je kyselina acetylsalicylová (ASA) + klopidogrel; pacienti s diabetem, který není dobře kontrolován, jsou vyloučeni z účasti; nedostatečně kontrolovaná je definována jako hemoglobin (Hgb) A1C vyšší než 7,5 %
• Současná nebo anamnéza systémového autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu, včetně významné autoimunity spojené s předchozí terapií ipilimumabem nebo terapií protilátkami proti PD-1 nebo PD-L1

• Cirhóza, chronická pozitivita viru hepatitidy C nebo chronická infekce hepatitidy B; subjekty, které nemusí tolerovat imunitně zprostředkovanou hepatitidu kvůli snížené jaterní rezervě, také vyloučeny z účasti, včetně: subjektů s rozsáhlými metastázami v játrech (podle posouzení zkoušejícího); subjekty, které pijí pravidelně více než dva standardní alkoholické nápoje denně; subjekty, které pravidelně konzumují více než 2 gramy acetaminofenu denně

  • Pozitivní sérologie hepatitidy B svědčící o předchozí imunizaci (tj. povrchové protilátky proti hepatitidě B [HBsAb]-pozitivní a jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb]-negativní) nebo plně vyléčená akutní infekce hepatitidy B nejsou vylučovacím kritériem
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky pro melanom
• Pacienti, kteří měli gastrointestinální nežádoucí příhodu prvního nebo druhého stupně během nebo po podání anti-CTLA-4, anti-PD1 nebo anti-PD, bez kolonoskopie ověřující úplné vymizení nežádoucí příhody
• Pacienti, kteří prodělali perforaci střev, neurologické postižení, Guillain Barré syndrom, Myasthenia Gravis, Steven Johnsonův syndrom a další nezvladatelné příhody nebo nelaboratorní toxicitu stupně 4
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie

• Těhotenství, kojení nebo neochota užívat adekvátní antikoncepci během léčby

  • POZNÁMKA: těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena INCB024360 a MELITAC 12.1

• Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo jiná porucha imunity v anamnéze

  • POZNÁMKA: HIV pozitivní pacienti užívající kombinovanou antiretrovirovou terapii nejsou způsobilí

• Rozsáhlé aktivní onemocnění mozku, včetně symptomatických mozkových metastáz nebo přítomnosti leptomeningeálního onemocnění

  • Pacienti s metastázami v mozku, po definitivní léčbě chirurgickým zákrokem nebo stereotaktickým ozařováním a stabilní bez steroidů po dobu > 4 týdnů, jsou způsobilí

• Jakákoli malignita, která nebyla v úplné remisi po dobu alespoň 3 let

  • POZNÁMKA: pacienti s vyléčeným bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže nejsou vyloučeni; pacienti s anamnézou vyříznutých rakovin in situ, včetně rakoviny prsu, děložního čípku, tlustého střeva, povrchového močového měchýře, prostaty nebo jiného tělesného systému, nejsou vyloučeni; vstup do studie bude povolen podle uvážení hlavního zkoušejícího
  • POZNÁMKA: recidiva in situ rakoviny nebo nádoru v době vstupu do studie by byla vylučující
• Užívání inhibitoru monoaminooxidázy (MAO) během posledních 3 týdnů nebo předchozí známky serotoninového syndromu
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako INCB024360, MELITAC 12.1 nebo jiné složky vakcíny
• Předchozí aloštěp orgánu nebo alogenní transplantace, pokud je transplantovaná tkáň stále na svém místě
• Zdravotní nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího znemožňovalo účast ve studii nebo schopnost pacientů poskytnout za sebe informovaný souhlas
• Plicní onemocnění v anamnéze, jako je emfyzém nebo chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), (objem nuceného výdechu za jednu sekundu [FEV1] > 60 % předpokládané výšky a věku); U pacientů s prodlouženou kuřáckou anamnézou nebo příznaky respirační dysfunkce jsou vyžadovány plicní funkční testy (PFT).
• Použití jakékoli skupiny UDP glukuronosyltransferázy 1, inhibitoru polypeptidu A9 (UGT1A9), včetně: acitretinu, amitriptylinu, androsteronu, cyklosporinu, dasatinibu, diklofenaku, diflunisalu, efavirenzu, erlotinibu, estradiolu (kyselina estradiol, 17-geemrrhinib, fibrozilib), flutretinb glycyrrhizin, imatinib, imipramin, ketokonazol, kyselina lineolová, kyselina mefenamová, kyselina mykofenolová, kyselina niflumová, nilotinib, fenobarbital, fenylbutazon, fenytoin, probenecid propofol, chinidin, ritonavir, sorafaminový periodický screening, přes screening kyseliny verapin-pyrazonové, sulfapinamipirazon, nilotinib
• Nízká dávka Coumadinu (1 mg) je přijatelná; nicméně dávky, které zvyšují INR, nejsou povoleny; pokud nelze použít alternativu antikoagulancií na bázi Coumadinu, INR by měl být monitorován týdně po zahájení léčby a po přerušení INCB024360, dokud se INR normalizuje