ステージ III ～ IV の黒色腫患者の治療におけるエパカドスタットとワクチン療法

包含基準:

• 患者は組織学または細胞学によって悪性黒色腫であることが確認されている必要があります。患者は原発性の皮膚、粘膜、または眼の黒色腫、または未知の原発部位からの転移を患っている可能性があります。

  • 注: 患者は測定可能な疾患を患っていなければなりません。これは、従来の胸部で少なくとも 1 次元 (非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸) で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。 X線、または臨床検査によるスパイラルコンピュータ断層撮影（CT）スキャン、磁気共鳴画像法（MRI）、またはキャリパーを使用した>= 10 mm

• 臨床基準によって検証された切除不能なステージIIIまたはIV（再発性黒色腫を含む）、または切除可能である可能性があるが将来の再発リスクが70％を超えると判断される黒色腫の複数の皮膚/軟部組織転移を有する患者（例：大きなリンパ節腫脹、離れた皮膚）転移または複数の輸送中黒色腫転移）。生検（切除、切開、またはコア、生検日ごとに腫瘍体積が少なくとも100 mm^3）および細針吸引（FNA）生検に適しているとみなされる腫瘍

  • 注: 最適には、患者は治験中に 3 回の連続生検が可能な腫瘍を持っています。生検に利用可能な腫瘍が 1 つまたは 2 つしかない患者の場合、以前の生検で得られた腫瘍ブロックを前治療サンプルとして使用できますが、これはホルマリン固定腫瘍組織が利用可能で、分析に十分な腫瘍を含む少なくとも 20 枚の未染色スライドを提供するのに十分な場合に限ります。
  • 注：切除不能な進行性III期またはIV期黒色腫（再発性黒色腫を含む）の患者は、少なくとも1つの他の第一選択の全身療法（術後補助療法以外）が奏功しなかった場合にのみ対象となる。この要件の例外は、他の全身療法を拒否した患者、および/または他の全身療法を受ける資格がない患者です。

  • 注: v-raf マウス肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ B 阻害剤 (BRAFi) は、BRAFV600E 変異を伴うすべての「切除不能」または転移性黒色腫に対して考慮されるべきです; 低負担の輸送中疾患の場合、患者は事前の全身療法なしで試験に参加することができます

    • ステージ IV の疾患の証拠なし (NED) は、この基準から除外されます。

• 患者は、以下の場合を除き、以前の治療レジメンの数に制限なく、以前に全身療法を受けていた可能性があります。

  • 患者は450 mg/m^2を超えるドキソルビシンを投与されていない可能性がある
  • 患者は骨盤全体を覆う領域に 3000 センチグレイ (cGy) を超える放射線を受けていない可能性があります

• 患者は、研究登録前の以下の期間内に他の全身療法を受けてはなりません。

  • 脳の定位放射線手術または同等の技術の施行後 1 週間
  • 細胞傷害性化学療法または外照射療法後 4 週間
  • BCNU (カルムスチン) またはマイトマイシン C を含む化学療法レジメンの 6 週間後

  • プログラム細胞死1（PD-1）またはPDリガンド-1（PDL-1）抗体による治療中または治療後に黒色腫の進行（固形腫瘍の反応評価基準[RECIST] 1.1基準による）を経験した患者は、この研究に登録できます。

    • 注: 患者は登録して INCB024360 を投与する前に、遅発性毒性を評価するために少なくとも 2 週間 PD-1/PDL- 抗体の投与を中止する必要があります。 PD-/PDL-1 抗体の最後の投与から 2 週間後から最大 6 週間後に登録された患者はコホート B に登録され、INCB024360 の 100 mg BID の投与を受けます。抗PD-1/PDL-1療法が失敗してから6週間を超えて登録された患者はコホートAに登録されます。コホートAの患者にはINCB024360の300mgを1日2回投与する。患者は研究参加時にこれらの抗体に起因する進行中のグレード2の自己免疫毒性を有してはなりません

  • イピリムマブ、他の細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 4 (CTLA-4) 抗体、または他の免疫学的に活性な抗体の投与後 8 週間

    • 注：以前にCTLA-4、抗PD1抗体、またはその他の免疫療法を受けている患者は、ベースラインで正常な下垂体機能の証拠を示さなければならず、研究参加時にこれらの抗体に起因するアクティブなグレード2の自己免疫毒性を有してはなりません
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• 平均余命は少なくとも6か月
• 白血球数 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• ヘモグロビン > 9 g/dL
• 総ビリルビン < 1.5 x 制度上の正常上限値 (ギルバート症候群の場合、ビリルビン < 3 x 制度上の正常値の上限)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) 正常上限 (ULN) の最大 2.5 倍
• クレアチニン < 1.5 x 正常 OR の制度上の上限
• クレアチニンクリアランス >= 60 mL/min/1.73 クレアチニンレベルが施設の正常値を超える患者の場合は m^2
• プロトロンビン時間 (PT)、国際正規化比 (INR) =< 1.5 x 施設内 ULN (患者が治療的に抗凝固療法を受けていない場合)。抗凝固剤を使用している場合、PT/INR は臨床適応に対して適切な抗凝固限界内である必要があります。抗凝固薬を受けている患者は、各生検時に抗凝固薬を数日間安全に中止できる場合には治験に参加できます。
• チロキシン (T4) が正常な場合、甲状腺刺激ホルモン (TSH) は ULN の最大 4 倍
• T4 は正常範囲内。異常があり、患者が甲状腺置換療法を受けている場合、甲状腺の薬が調整され、T4 が再検査されることがあります。
• 患者はヒト白血球抗原 (HLA) -A1+、-A2+、または -A3+ を発現している必要があります (患者の 80%)

• 乳酸デヒドロゲナーゼ (LDH) < 5 × 正常値の上限

  • (注: これらの基準は、大きな病気を持つ患者を選択し、病気が少なく、初期の病気を持つ患者を選択します)
• 参加者は、細胞傷害性または免疫抑制療法を必要とする自己免疫疾患、または内臓に関与する自己免疫疾患を以前に患っていてはなりません。参加者は活動性または不活動性の自己免疫疾患（例、関節リウマチ、中等度または重度の乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患など）を患っていてはなりません。これらの治療を必要とする自己免疫疾患または炎症性疾患の治療を受けている参加者も除外されます。

• 以下は除外されません。

  • イピリムマブ関連の炎症疾患が解決
  • 関連する症状を伴わない自己免疫疾患の検査所見（抗核抗体[ANA]力価陽性など）の存在
  • 白斑、甲状腺炎、またはアトピー性皮膚炎を患っているが、その他の点ではこの基準を満たしていない被験者も登録できます。個々のケースについてスポンサーと話し合うことができます
• 手術だけでは治らない可能性が高い
• 現在治療を受けていない

• 妊娠の可能性のある女性は、プロトコール療法を開始する前に48時間以内に妊娠検査結果が陰性でなければなりません

  • 注：妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモン剤またはバリア法による避妊または禁欲）を使用することに同意する必要があります。女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および INCB024360 および MELITAC 12.1 の投与完了後 4 か月間、適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。
  • 注: 対象者が外科的に不妊であるか、子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術を受けている場合、または閉経後である場合、対象は出産の可能性がないとみなされます。閉経とは月経周期と月経が完全に停止する年齢であり、生殖能力の喪失を意味します。実際的な定義では、この用語は、適切な年齢で適切な臨床プロファイルがあり、1 年間月経がなくなった後に閉経することを想定しています。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名する意欲があること

除外基準:

• -研究に参加する前に4週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に細胞傷害性化学療法、放射線療法、インターフェロン（IFN）、免疫抑制療法、またはステロイドを受けた患者、または薬剤による有害事象（AE）から回復していない患者4週間以上前に投与された
• 登録後 8 週間以内のイピリムマブまたはその他の免疫学的に活性な療法。注: PD-1 または PDL-1 抗体による治療中または治療後に黒色腫の進行 (RECIST 1.1 基準による) を経験した患者は、この研究に登録できます。

• -同時の全身免疫抑制療法または過去4週間以内の連続7日を超えるステロイド療法を含む積極的な免疫抑制療法

  • 補充療法として、プレドニゾンまたは等価物<0.125 mg/kg/日（絶対最大10 mg/日）の使用が許可されています。
  • 吸入コルチコステロイドは許可されています
• 以下のいずれかを満たす心血管疾患：うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV）、活動性狭心症、または最近の心筋梗塞または急性冠症候群（過去6か月以内）
• -外科的介入または経皮的介入を必要とする末梢血管疾患（PVD）の病歴、またはアセチルサリチル酸（ASA）+クロピドグレルなどの薬物による医学的管理を必要とする文書化されたPVDの病歴。十分にコントロールされていない糖尿病患者は参加から除外されます。十分にコントロールされていないとは、ヘモグロビン (Hgb) A1C が 7.5% を超えるものとして定義されます。
• -以前のイピリムマブ療法またはPD-1またはPD-L1に対する抗体による療法に関連する重大な自己免疫を含む、全身療法を必要とする全身性自己免疫疾患の現在または病歴

• 肝硬変、慢性C型肝炎ウイルス陽性、または慢性B型肝炎感染;肝予備能の低下により免疫介在性肝炎に耐えられない可能性のある被験者も参加から除外されます。定期的に1日当たり標準的なアルコール飲料を2杯以上飲む被験者。定期的に1日あたり2グラムを超えるアセトアミノフェンを摂取する被験者

  • 以前の予防接種を示す B 型肝炎血清学的陽性（つまり、B 型肝炎表面抗体 [HBsAb] 陽性、B 型肝炎コア抗体 [HBcAb] 陰性）、または完全に回復した急性 B 型肝炎感染は除外基準ではありません。
• 黒色腫の他の治験薬の投与を受けている患者
• 抗CTLA-4薬、抗PD1薬、または抗PD薬の投与中または投与後にグレード1またはグレード2の胃腸有害事象が発生し、有害事象の完全な解消を確認する大腸内視鏡検査を受けていない患者
• 腸穿孔、神経学的関与、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群およびその他の難治性事象またはグレード4の非臨床毒性を経験した患者
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患

• 妊娠中、授乳中、または治療中に適切な避妊をしたくない場合

  • 注: 妊婦はこの研究から除外されています。母親が INCB024360 および MELITAC 12.1 で治療を受けている場合は、母乳育児を中止する必要があります。

• 既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはその他の免疫不全疾患の病歴

  • 注: 抗レトロウイルス併用療法を受けている HIV 陽性患者は対象外です。

• 症候性脳転移または軟髄膜疾患の存在を含む、広範な活動性脳疾患

  • 脳転移を有し、手術または定位放射線治療による根治的治療を受け、ステロイドを4週間以上使用せずに安定した患者が対象となる。

• 少なくとも3年間完全寛解していない悪性腫瘍

  • 注: 治癒した基底細胞または扁平上皮皮膚がんの患者は除外されません。乳がん、子宮頸がん、結腸がん、表在膀胱がん、前立腺がん、または他の身体系を含む上皮内がんの切除歴のある患者は除外されません。研究への参加は、主任研究者の裁量により許可されます。
  • 注: 研究参加時の上皮内癌または腫瘍の再発は除外されます。
• 過去3週間以内のモノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤の使用、またはセロトニン症候群の以前の証拠
• INCB024360、MELITAC 12.1、または他のワクチン成分と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• 以前の臓器同種移植または同種移植（移植組織がまだ所定の位置にある場合）
• 研究者が研究への参加、または患者が自らインフォームド・コンセントを提供する能力を妨げると判断した医学的または精神疾患
• -肺気腫や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの肺疾患の病歴（1秒間の努力呼気量[FEV1]が身長と年齢の予測値の60％を超える）。肺機能検査（PFT）は、長期の喫煙歴または呼吸機能障害の症状のある患者に必要です
• 任意のUDPグルクロノシルトランスフェラーゼ1ファミリー、ポリペプチドA9（UGT1A9）阻害剤の使用（アシトレチン、アミトリプチリン、アンドロステロン、シクロスポリン、ダサチニブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エファビレンツ、エルロチニブ、エストラジオール（17-β）、フルタミド、ゲフチニブ、ゲムフィブロジル、グリチルレチン酸を含む）酸、グリシルリジン、イマチニブ、イミプラミン、ケトコナゾール、ラインロイン酸、メフェナミン酸、マイコフェノール酸、ニフルミン酸、ニロチニブ、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニトイン、プロベネシド堆積物、キニジン、リトンファンファンファン菌、ヴァラファンファン菌、マカ酸酸化塩酸化プロ支持性フォローアップ期間中のスクリーニング
• 低用量のクマジン (1 mg) は許容されます。ただし、INRを増加させる用量は許可されません。クマジンベースの抗凝固薬の代替薬が使用できない場合は、治療開始後お​​よび INCB024360 の中止後、INR が正常化するまで毎週 INR をモニタリングする必要があります。