Epacadostat y terapia con vacunas en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio III-IV

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener melanoma maligno validado por histología o citología; los pacientes pueden haber tenido melanoma primario cutáneo, mucoso u ocular o metástasis de un sitio primario desconocido

  • NOTA: los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos 1 lesión que se puede medir con precisión en al menos 1 dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm con tórax convencional rayos X o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico

• Estadio III o IV no resecable validado por criterios clínicos (incluido el melanoma recurrente), o pacientes con múltiples metástasis de piel/tejidos blandos de melanoma que pueden ser resecable pero que se considera que tienen un riesgo futuro de recurrencia superior al 70 % (p. metástasis o múltiples metástasis de melanoma en tránsito); tumor considerado susceptible de biopsia (excisional, incisional o central, con al menos 100 mm^3 de volumen tumoral por fecha de biopsia) y biopsia por aspiración con aguja fina (FNA)

  • NOTA: de manera óptima, los pacientes tendrán un tumor accesible para tres biopsias en serie durante el ensayo; para pacientes con solo uno o dos tumores accesibles para biopsia, los bloques tumorales disponibles de biopsias anteriores pueden servir como muestra de pretratamiento, pero solo si el tejido tumoral fijado con formalina está disponible y es suficiente para proporcionar al menos 20 portaobjetos sin teñir con suficiente tumor para el análisis
  • NOTA: los pacientes con melanoma no resecable en estadio avanzado III o IV (incluido el melanoma recurrente) solo son elegibles si han fracasado al menos con otra terapia sistémica de primera línea (que no sea la terapia adyuvante); las excepciones a este requisito son aquellos pacientes que se han negado y/o no son elegibles para otras terapias sistémicas

  • NOTA: Se debe considerar el inhibidor del homólogo B del oncogén del sarcoma murino v-raf (BRAFi) para todos los melanomas "irresecibles" o metastásicos con mutación BRAFV600E; para la enfermedad en tránsito de carga baja, los pacientes pueden ingresar al ensayo sin terapia sistémica previa

    • Este criterio excluye el estadio IV sin evidencia de enfermedad (NED)

• Los pacientes pueden haber recibido tratamiento sistémico previo sin restricción en la cantidad de regímenes de tratamiento previos, excepto:

  • Es posible que los pacientes no hayan recibido > 450 mg/m^2 de doxorrubicina
  • Es posible que los pacientes no hayan tenido > 3000 centigray (cGy) a campos que abarquen toda la pelvis

• Los pacientes no deben estar en ninguna otra terapia sistémica dentro de los siguientes intervalos antes de la inscripción en el estudio:

  • 1 semana después de la radiocirugía estereotáctica del cerebro o tecnología comparable
  • 4 semanas después de quimioterapia citotóxica o radioterapia de haz externo
  • 6 semanas después de regímenes de quimioterapia que incluyen BCNU (carmustina) o mitomicina C

  • Los pacientes que experimentan progresión del melanoma (según los criterios de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1) durante o después del tratamiento con anticuerpo de muerte celular programada 1 (PD-1) o ligando 1 de PD (PDL-1) pueden inscribirse en este estudio.

    • NOTA: Los pacientes deben estar sin anticuerpos PD-1/PDL durante al menos 2 semanas para evaluar la toxicidad retardada antes de inscribirse y recibir INCB024360; los pacientes que se inscriban 2 semanas y hasta 6 semanas después de la última dosis de anticuerpo PD-/PDL-1 se inscribirán en la cohorte B y recibirán 100 mg BID de INCB024360; los pacientes inscritos más allá del período de 6 semanas después del fracaso de anti-PD-1/PDL-1 se inscribirán en la cohorte A; los pacientes de la cohorte A recibirán 300 mg BID de INCB024360; los pacientes no deben tener toxicidades autoinmunes activas de grado 2 atribuidas a estos anticuerpos al ingresar al estudio

  • 8 semanas después de ipilimumab, otro anticuerpo de proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) u otro anticuerpo inmunológicamente activo

    • NOTA: Los pacientes que recibieron CTLA-4, anticuerpos anti-PD1 u otra terapia inmunológica previa deben mostrar evidencia de función hipofisaria normal al inicio del estudio y no deben tener toxicidades autoinmunes activas de grado 2 atribuidas a estos anticuerpos al ingresar al estudio.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida de al menos 6 meses.
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Hemoglobina > 9 g/dL
• Bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (bilirrubina < 3 × límite superior institucional de la normalidad para el síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de glutamato piruvato [SGPT]) hasta 2,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Creatinina < 1,5 x límite superior institucional de normal OR
• Depuración de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Tiempo de protrombina (PT), índice internacional normalizado (INR) = < 1,5 x ULN institucional a menos que el paciente esté terapéuticamente anticoagulado; si toma anticoagulantes, el PT/INR debe estar dentro de los límites de anticoagulación apropiados para la indicación clínica; los pacientes que están recibiendo anticoagulantes pueden participar en el ensayo si su anticoagulación se puede suspender de manera segura durante varios días en el momento de cada biopsia
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH) hasta 4 veces el ULN si la tiroxina (T4) es normal
• T4 dentro de los límites normales; si es anormal y el paciente está recibiendo terapia de reemplazo de la tiroides, se puede ajustar el medicamento para la tiroides y se puede volver a evaluar la T4
• Los pacientes deben expresar antígeno leucocitario humano (HLA) -A1+, -A2+ o -A3+ (80 % de los pacientes)

• Lactato deshidrogenasa (LDH) < 5 × límites superiores de lo normal

  • (NOTA: estos criterios seleccionarán contra pacientes con enfermedad voluminosa y seleccionarán pacientes con menos enfermedad y enfermedad más temprana)
• Los participantes no deben haber tenido trastornos autoinmunes previos que requieran terapia citotóxica o inmunosupresora, o trastornos autoinmunes con afectación visceral; los participantes no deben tener trastornos autoinmunes activos o inactivos (p. ej., artritis reumatoide, psoriasis moderada o grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.); También se excluyen los participantes que están recibiendo terapia para una enfermedad autoinmune o inflamatoria que requiere estas terapias.

• No serán excluyentes:

  • Enfermedad inflamatoria asociada a ipilimumab resuelta
  • La presencia de evidencia de laboratorio de enfermedad autoinmune (p. ej., título positivo de anticuerpos antinucleares [ANA]) sin síntomas asociados
  • Se pueden inscribir sujetos con vitíligo, tiroiditis o dermatitis atópica, pero que no cumplan con este criterio; los casos individuales se pueden discutir con el patrocinador
• No es probable que se cure solo con cirugía
• Actualmente no recibe terapia

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 48 horas antes de iniciar la terapia del protocolo.

  • NOTA: las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de INCB024360 y MELITAC 12.1
  • NOTA: los sujetos no se consideran en edad fértil si son estériles quirúrgicamente, se han sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral, o son posmenopáusicas; la menopausia es la edad asociada al cese completo de los ciclos menstruales y de las menstruaciones, e implica la pérdida del potencial reproductivo; por una definición práctica, el término asume la menopausia después de 1 año sin menstruación con un perfil clínico apropiado a la edad apropiada
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido quimioterapia citotóxica, radioterapia, interferón (IFN), terapia inmunosupresora o esteroides dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos (EA) debido a los agentes administrado más de 4 semanas antes
• Ipilimumab u otra terapia inmunológicamente activa dentro de las 8 semanas posteriores a la inscripción; NOTA: los pacientes que experimentan una progresión del melanoma (según los criterios RECIST 1.1) durante o después del tratamiento con el anticuerpo PD-1 o PDL-1 pueden inscribirse en este estudio

• Terapia inmunosupresora activa, incluida la terapia inmunosupresora sistémica concurrente o la terapia con esteroides con más de 7 días consecutivos de esteroides en las 4 semanas anteriores

  • Se permite el uso de prednisona o equivalente < 0,125 mg/kg/día (máximo absoluto de 10 mg/día) como terapia de sustitución.
  • Los corticosteroides inhalados están permitidos.
• Enfermedad cardiovascular que cumpla con uno de los siguientes: insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association), angina de pecho activa o infarto de miocardio reciente o síndrome coronario agudo (en los últimos 6 meses)
• Antecedentes de enfermedad vascular periférica (PVD) que haya requerido intervención quirúrgica o percutánea o PVD documentada que requiera manejo médico con medicamentos como ácido acetilsalicílico (AAS) + clopidogrel; los pacientes con diabetes que no está bien controlada están excluidos de la participación; no bien controlado se define como una hemoglobina (Hgb) A1C superior al 7,5%
• Enfermedad autoinmune sistémica actual o anterior que requiere terapia sistémica, incluida la autoinmunidad significativa asociada con la terapia previa con ipilimumab o la terapia con anticuerpos contra PD-1 o PD-L1

• Cirrosis, positividad del virus de la hepatitis C crónica o infección por hepatitis B crónica; los sujetos que pueden no tolerar la hepatitis inmunomediada debido a una reserva hepática comprometida también se excluyeron de la participación, incluidos: sujetos con metástasis hepática extensa (a juicio del investigador); sujetos que beben más de dos bebidas alcohólicas estándar por día de forma regular; Sujetos que consumen más de 2 gramos de acetaminofeno por día de forma regular.

  • Una serología de hepatitis B positiva indicativa de inmunización previa (es decir, anticuerpo de superficie de hepatitis B [HBsAb] positivo y anticuerpo central de hepatitis B [HBcAb] negativo), o una infección aguda por hepatitis B completamente resuelta no es un criterio de exclusión.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación para el melanoma.
• Pacientes que han tenido un evento adverso gastrointestinal de grado uno o grado dos durante o después de recibir anti-CTLA-4, anti-PD1 o anti-PD, sin una colonoscopia que verifique la resolución completa del evento adverso
• Pacientes que han experimentado perforación intestinal, afectación neurológica, síndrome de Guillain Barré, miastenia grave, síndrome de Steven Johnson y otros eventos intratables o toxicidad de grado 4 no relacionada con el laboratorio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Embarazo, lactancia o falta de voluntad para tomar un control de la natalidad adecuado durante la terapia

  • NOTA: las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con INCB024360 y MELITAC 12.1

• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido u otros antecedentes de trastorno de inmunodeficiencia

  • NOTA: Los pacientes con VIH que toman terapia antirretroviral combinada no son elegibles

• Enfermedad cerebral activa extensa, incluidas metástasis cerebrales sintomáticas o la presencia de enfermedad leptomeníngea

  • Los pacientes con metástasis cerebral, después de la terapia definitiva con cirugía o radiación estereotáctica y estables sin esteroides durante > 4 semanas, son elegibles

• Cualquier malignidad que no haya estado en remisión completa durante al menos 3 años

  • NOTA: los pacientes con cáncer de piel de células basales o de células escamosas curado no están excluidos; no se excluyen los pacientes con antecedentes de cánceres extirpados in situ, incluidos los de mama, cuello uterino, colon, vejiga superficial, próstata u otro sistema corporal; la entrada al estudio se permitirá a discreción del investigador principal
  • NOTA: la recurrencia del cáncer o tumor in situ en el momento del ingreso al estudio sería excluyente
• Uso de inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) en las últimas 3 semanas o evidencia previa de síndrome serotoninérgico
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a INCB024360, MELITAC 12.1 u otros componentes de la vacuna
• Aloinjerto de órgano o alotrasplante anterior, si el tejido trasplantado todavía está en su lugar
• Enfermedad médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, impediría la participación en el estudio o la capacidad de los pacientes para dar su consentimiento informado por sí mismos.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar como enfisema o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), (volumen espiratorio forzado en un segundo [FEV1] > 60 % del previsto para la altura y la edad); Se requieren pruebas de función pulmonar (PFT) en pacientes con antecedentes prolongados de tabaquismo o síntomas de disfunción respiratoria.
• Uso de cualquier inhibidor del polipéptido A9 (UGT1A9) de la familia UDP glucuronosiltransferasa 1, incluidos: acitretina, amitriptilina, androsterona, ciclosporina, dasatinib, diclofenaco, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiol (17-beta), flutamida, geftinib, gemfibrozil, ácido glicirretínico, glicirricina, imatinib, imipramina, ketoconazol, ácido lineoleico, ácido mefenámico, ácido micofenólico, ácido niflúmico, nilotinib, fenobarbital, fenilbutazona, fenitoína, probenecid propofol, quinidina, ritonavir, sorafenib, sulfinpirazona, ácido valproico y verapamilo desde la selección hasta el período de seguimiento
• Coumadin en dosis bajas (1 mg) es aceptable; sin embargo, no se permiten dosis que aumenten el INR; si no se puede usar una alternativa a los anticoagulantes basados ​​en Coumadin, el INR debe controlarse semanalmente después del inicio de la terapia y al suspender INCB024360, hasta que se normalice el INR