Epacadostat e terapia com vacinas no tratamento de pacientes com melanoma em estágio III-IV

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter melanoma maligno validado por histologia ou citologia; os pacientes podem ter tido melanoma primário cutâneo, mucoso ou ocular ou metástase de um local primário desconhecido

  • NOTA: os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos 1 lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com tórax convencional raio-x ou >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico

• Estágio III ou IV irressecável validado por critérios clínicos (incluindo melanoma recorrente) ou pacientes com múltiplas metástases de melanoma de pele/tecidos moles que podem ser ressecáveis, mas são considerados como tendo um risco futuro de recorrência superior a 70% (por exemplo, adenopatia grande, pele distante metástases ou múltiplas metástases de melanoma em trânsito); tumor considerado passível de biópsia (excisional, incisional ou central, com pelo menos 100 mm^3 de volume tumoral por data de biópsia) e biópsia por aspiração com agulha fina (PAAF)

  • OBSERVAÇÃO: idealmente, os pacientes terão tumor acessível para três biópsias seriadas durante o estudo; para pacientes com apenas um ou dois tumores acessíveis para biópsia, blocos tumorais disponíveis de biópsias anteriores podem servir como amostra pré-tratamento, mas somente se tecido tumoral fixado em formalina estiver disponível e for adequado para fornecer pelo menos 20 lâminas não coradas com tumor suficiente para análise
  • OBSERVAÇÃO: pacientes com melanoma avançado irressecável em estágio III ou IV (incluindo melanoma recorrente) são elegíveis apenas se tiverem falhado em pelo menos uma outra terapia sistêmica de primeira linha (além da terapia adjuvante); exceções a este requisito são aqueles pacientes que recusaram e/ou não são elegíveis para outras terapias sistêmicas

  • OBSERVAÇÃO: o inibidor do oncogene viral homólogo B do sarcoma murino v-raf (BRAFi) deve ser considerado para todos os melanomas "irressecáveis" ou metastáticos com mutação BRAFV600E; para pacientes com doença em trânsito de baixa carga, podem iniciar o estudo sem terapia sistêmica prévia

    • Estágio IV sem evidência de doença (NED) é excluído por este critério

• Os pacientes podem ter recebido terapia sistêmica anterior sem limitação do número de regimes de tratamento anteriores, exceto:

  • Os pacientes podem não ter recebido > 450 mg/m^2 de doxorrubicina
  • Os pacientes podem não ter tido > 3000 centigray (cGy) para campos que abrangem toda a pelve

• Os pacientes não devem estar em qualquer outra terapia sistêmica nos seguintes intervalos antes da inscrição no estudo:

  • 1 semana após radiocirurgia estereotáxica do cérebro ou tecnologia comparável
  • 4 semanas após quimioterapia citotóxica ou radioterapia externa
  • 6 semanas após regimes de quimioterapia incluindo BCNU (carmustina) ou mitomicina C

  • Os pacientes que apresentam progressão do melanoma (pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] 1.1) durante ou após o tratamento com anticorpo de morte celular programada 1 (PD-1) ou PD ligante-1 (PDL-1) podem se inscrever neste estudo

    • NOTA: Os pacientes devem estar sem anticorpo PD-1/PDL por pelo menos 2 semanas para avaliar a toxicidade tardia antes de serem inscritos e receberem o INCB024360; pacientes inscritos 2 semanas e até 6 semanas após a última dose de anticorpo PD-/PDL-1 serão inscritos na coorte B e receberão 100 mg BID de INCB024360; os pacientes inscritos além do período de 6 semanas após a falha anti-PD-1/PDL-1 serão inscritos na coorte A; os pacientes da coorte A receberão 300 mg BID de INCB024360; os pacientes não devem ter toxicidades autoimunes de grau 2 ativas atribuídas a esses anticorpos no início do estudo

  • 8 semanas após ipilimumabe, outro anticorpo de proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) ou outro anticorpo imunologicamente ativo

    • OBSERVAÇÃO: Os pacientes que receberam CTLA-4 anterior, anticorpo anti-PD1 ou outra terapia imunológica devem mostrar evidências de função hipofisária normal no início do estudo e não devem ter toxicidades autoimunes de grau 2 ativas atribuídas a esses anticorpos no início do estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperança de vida de pelo menos 6 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Hemoglobina > 9 g/dL
• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior institucional do normal (bilirrubina < 3 × limite superior institucional do normal para síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) até 2,5 vezes o limite superior normal (LSN)
• Creatinina < 1,5 x limite superior institucional do normal OU
• Depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Tempo de protrombina (PT), razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 x LSN institucional, a menos que o paciente seja anticoagulado terapeuticamente; se estiver em uso de anticoagulantes, TP/INR precisa estar dentro dos limites de anticoagulação apropriados para a indicação clínica; os pacientes que estão recebendo anticoagulantes podem participar do estudo se a anticoagulação puder ser interrompida com segurança por vários dias no momento de cada biópsia
• Hormônio estimulante da tireoide (TSH) até 4 vezes o LSN se a tiroxina (T4) for normal
• T4 dentro dos limites da normalidade; se anormal e o paciente estiver recebendo terapia de reposição da tireoide, a medicação da tireoide pode ser ajustada e o T4 pode ser testado novamente
• Os pacientes devem expressar o antígeno leucocitário humano (HLA) -A1+, -A2+ ou -A3+ (80% dos pacientes)

• Lactato desidrogenase (LDH) < 5 × limites superiores do normal

  • (OBSERVAÇÃO: esses critérios selecionarão contra pacientes com doença volumosa e selecionarão pacientes com menos doença e doença anterior)
• Os participantes não devem ter tido doenças autoimunes prévias que requeiram terapia citotóxica ou imunossupressora, ou doenças autoimunes com envolvimento visceral; os participantes não devem ter distúrbios autoimunes ativos ou inativos (por exemplo, artrite reumatóide, psoríase moderada ou grave, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, etc.); participantes que estão recebendo terapia para uma doença autoimune ou inflamatória que requer essas terapias também são excluídos

• Não serão excludentes:

  • Doença inflamatória associada ao ipilimumabe resolvida
  • A presença de evidência laboratorial de doença autoimune (por exemplo, título de anticorpo antinuclear positivo [ANA]) sem sintomas associados
  • Indivíduos com vitiligo, tireoidite ou dermatite atópica, mas que não atendam a esse critério podem ser inscritos; casos individuais podem ser discutidos com o patrocinador
• Provavelmente não curável apenas com cirurgia
• Atualmente não está recebendo terapia

• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 48 horas antes de iniciar a terapia de protocolo

  • NOTA: mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes de entrar no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de INCB024360 e MELITAC 12.1
  • OBSERVAÇÃO: as participantes são consideradas sem potencial para engravidar se forem cirurgicamente estéreis, tiverem sido submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral ou se estiverem na pós-menopausa; a menopausa é a idade associada à cessação completa dos ciclos menstruais e das menstruações e implica a perda do potencial reprodutivo; por uma definição prática, o termo assume menopausa após 1 ano sem menstruação com um perfil clínico apropriado na idade apropriada
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam quimioterapia citotóxica, radioterapia, interferon (IFN), terapia imunossupressora ou esteróides dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrado mais de 4 semanas antes
• Ipilimumabe ou outra terapia imunologicamente ativa dentro de 8 semanas após a inscrição; NOTA: os pacientes que apresentam progressão do melanoma (pelos critérios RECIST 1.1) durante ou após o tratamento com anticorpo PD-1 ou PDL-1 podem se inscrever neste estudo

• Terapia imunossupressora ativa, incluindo terapia imunossupressora sistêmica concomitante ou terapia com esteróides com mais de 7 dias consecutivos de esteróides nas 4 semanas anteriores

  • É permitido o uso de prednisona ou equivalente < 0,125 mg/kg/dia (máximo absoluto de 10 mg/dia) como terapia de reposição
  • Corticoides inalatórios são permitidos
• Doença cardiovascular que atenda a um dos seguintes: insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da New York Heart Association), angina pectoris ativa ou infarto do miocárdio recente ou síndrome coronariana aguda (nos últimos 6 meses)
• História de doença vascular periférica (DVP) que exigiu intervenção cirúrgica ou percutânea ou DVP documentada que requer tratamento médico com medicamentos como ácido acetilsalicílico (AAS) + clopidogrel; pacientes com diabetes mal controlado são excluídos da participação; não bem controlado é definido como hemoglobina (Hgb) A1C superior a 7,5%
• Atual ou histórico de doença autoimune sistêmica que requer terapia sistêmica, incluindo autoimunidade significativa associada à terapia anterior com ipilimumabe ou terapia com anticorpos para PD-1 ou PD-L1

• Cirrose, positividade para o vírus da hepatite C crônica ou infecção crônica por hepatite B; indivíduos que podem não tolerar hepatite imunomediada devido a reserva hepática comprometida também excluídos da participação, incluindo: indivíduos com metástase hepática extensa (conforme julgado pelo investigador); indivíduos que bebem mais de duas bebidas alcoólicas padrão por dia regularmente; indivíduos que consomem mais de 2 gramas de acetaminofeno por dia regularmente

  • Uma sorologia positiva para hepatite B indicativa de imunização anterior (isto é, anticorpo de superfície para hepatite B [HBsAb]-positivo e anticorpo central para hepatite B [HBcAb]-negativo) ou uma infecção aguda por hepatite B totalmente resolvida não é um critério de exclusão
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental para melanoma
• Pacientes que tiveram um evento adverso gastrointestinal de grau um ou grau dois durante ou após receber anti-CTLA-4, anti-PD1 ou anti-PD, sem uma colonoscopia verificando a resolução completa do evento adverso
• Pacientes que apresentaram perfuração intestinal, envolvimento neurológico, síndrome de Guillain Barré, miastenia gravis, síndrome de Steven Johnson e outros eventos intratáveis ​​ou toxicidade não laboratorial de grau 4
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Gravidez, amamentação ou falta de vontade de tomar controle de natalidade adequado durante a terapia

  • NOTA: mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com INCB024360 e MELITAC 12.1

• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido ou outra história de distúrbio de imunodeficiência

  • OBSERVAÇÃO: pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada não são elegíveis

• Doença cerebral ativa extensa, incluindo metástases cerebrais sintomáticas ou presença de doença leptomeníngea

  • Pacientes com metástase cerebral, após terapia definitiva com cirurgia ou radiação estereotáxica e estável sem esteróides por > 4 semanas, são elegíveis

• Qualquer malignidade que não tenha estado em remissão completa por pelo menos 3 anos

  • NOTA: pacientes com câncer de pele basocelular ou escamoso curado não são excluídos; pacientes com histórico de câncer in situ extirpado, incluindo mama, colo do útero, cólon, bexiga superficial, próstata ou outro sistema corporal não são excluídos; a entrada no estudo será permitida a critério do Investigador Principal
  • NOTA: a recorrência do câncer in situ ou tumor no momento da entrada no estudo seria excludente
• Uso de inibidores da monoamina oxidase (MAO) nas últimas 3 semanas ou evidência prévia de síndrome da serotonina
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a INCB024360, MELITAC 12.1 ou outros componentes de vacinas
• Aloenxerto de órgão anterior ou transplante alogênico, se o tecido transplantado ainda estiver no local
• Doença médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, impediria a participação no estudo ou a capacidade dos pacientes de fornecer consentimento informado por si mesmos
• História de doença pulmonar como enfisema ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), (volume expiratório forçado no primeiro segundo [VEF1] > 60% do previsto para altura e idade); testes de função pulmonar (PFTs) são necessários em pacientes com histórico prolongado de tabagismo ou sintomas de disfunção respiratória
• Uso de qualquer família UDP glucuronosiltransferase 1, inibidor do polipeptídeo A9 (UGT1A9), incluindo: acitretina, amitriptilina, androsterona, ciclosporina, dasatinibe, diclofenaco, diflunisal, efavirenz, erlotinibe, estradiol (17-beta), flutamida, geftinibe, gemfibrozil, ácido glicirretínico, glicirrizina, imatinibe, imipramina, cetoconazol, ácido lineoléico, ácido mefenâmico, ácido micofenólico, ácido niflúmico, nilotinibe, fenobarbital, fenilbutazona, fenitoína, probenecida, propofol, quinidina, ritonavir, sorafenibe, sulfinpirazona, ácido valpróico e verapamil desde a triagem até o período de acompanhamento
• Coumadin em baixa dose (1 mg) é aceitável; no entanto, doses que aumentam o INR não são permitidas; se uma alternativa aos anticoagulantes à base de Coumadin não puder ser usada, o INR deve ser monitorado semanalmente após o início da terapia e na interrupção do INCB024360, até a normalização do INR