Epakadostaatti ja rokoteterapia potilaiden hoidossa, joilla on vaiheen III-IV melanooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologialla tai sytologialla validoitu pahanlaatuinen melanooma; potilailla voi olla primaarinen ihon, limakalvon tai silmän melanooma tai etäpesäke tuntemattomasta ensisijaisesta paikasta

  • HUOMAUTUS: potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään 1 ulottuvuudessa (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) yli 20 mm tavanomaisella rintakehällä röntgenkuva tai >= 10 mm spiraalitietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai paksuilla kliinisen tutkimuksen mukaan

• Leikkauskelvoton vaihe III tai IV kliinisin kriteerein validoitu (mukaan lukien uusiutuva melanooma) tai potilaat, joilla on useita iho-/pehmytkudosmetastaaseja melanoomasta, jotka voivat olla leikattavissa, mutta joiden arvioidaan olevan uusiutumisriski yli 70 % (esim. laaja adenopatia, etäinen iho metastaasit tai useat kuljetuksen aikana esiintyvät melanooman etäpesäkkeet); kasvain, jonka katsotaan soveltuvan biopsiaan (leikkaus-, viilto- tai ydin, jossa kasvaimen tilavuus on vähintään 100 mm^3 biopsiapäivää kohti) ja hienoneula-aspiraatio (FNA) -biopsia

  • HUOMAUTUS: optimaalisesti potilailla on kasvain, joka on saatavilla kolmeen sarjabiopsiaan tutkimuksen aikana; potilaille, joilla on vain yksi tai kaksi kasvainta, joista voidaan tehdä biopsia, saatavilla olevat kasvainlohkot aikaisemmista biopsioista voivat toimia esikäsittelynäytteenä, mutta vain jos saatavilla on formaliinilla kiinnitettyä kasvainkudosta ja se riittää antamaan vähintään 20 värjäämätöntä objektilasia, joissa on riittävästi kasvainta analysoitavaksi.
  • HUOMAA: potilaat, joilla on ei-leikkauskelvoton edennyt vaiheen III tai IV melanooma (mukaan lukien uusiutuva melanooma), ovat kelvollisia vain, jos he ovat epäonnistuneet vähintään yhdessä muussa ensilinjan systeemisessä hoidossa (muu kuin adjuvanttihoito); poikkeuksia tähän vaatimukseen ovat ne potilaat, jotka ovat kieltäytyneet muista systeemisistä hoidoista ja/tai jotka eivät ole oikeutettuja niihin

  • HUOMAUTUS: V-raf-hiiren sarkoomaviruksen onkogeenihomologi B:n estäjää (BRAFi) tulee harkita kaikissa "leikkauskelvottomissa" tai metastaattisissa melanoomissa, joissa on BRAFV600E-mutaatio; potilaat voivat osallistua tutkimukseen ilman aikaisempaa systeemistä hoitoa.

    • Vaihe IV ei sulje pois mitään sairauden merkkejä (NED) tällä kriteerillä

• Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa systeemistä hoitoa ilman, että aikaisempien hoito-ohjelmien lukumäärää ei ole rajoitettu, paitsi:

  • Potilailla ei ehkä ole ollut > 450 mg/m^2 doksorubisiinia
  • Potilailla ei ehkä ollut yli 3000 senttigrayä (cGy) koko lantion kattaviin kenttiin

• Potilaat eivät saa saada mitään muuta systeemistä hoitoa seuraavina aikaväleinä ennen tutkimukseen ilmoittautumista:

  • 1 viikko aivojen stereotaktisen radiokirurgian tai vastaavan tekniikan jälkeen
  • 4 viikkoa sytotoksisen kemoterapian tai ulkoisen sädehoidon jälkeen
  • 6 viikkoa kemoterapian jälkeen, mukaan lukien BCNU (karmustiini) tai mitomysiini C

  • Potilaat, jotka kokevat melanooman etenemistä (response Evaluation Criteria in solid Tumors [RECIST] 1.1 kriteerit) ohjelmoidun solukuolema 1 (PD-1) tai PD ligandi 1 (PDL-1) vasta-ainehoidon aikana tai sen jälkeen, voivat ilmoittautua tähän tutkimukseen

    • HUOMAUTUS: Potilaiden on oltava poissa PD-1/PDL-vasta-aineesta vähintään 2 viikkoa arvioidakseen viivästyneen toksisuuden ennen kuin heidät otetaan mukaan ja saavat INCB024360:n; potilaat, jotka on otettu mukaan 2 viikkoa ja enintään 6 viikkoa viimeisen PD-/PDL-1-vasta-aineannoksen jälkeen, ilmoittautuvat kohorttiin B ja saavat 100 mg kahdesti vuorokaudessa INCB024360:ta; potilaat, jotka on otettu mukaan kuuden viikon jälkeen anti-PD-1/PDL-1-hoidon epäonnistumisesta, otetaan kohorttiin A; kohortin A potilaat saavat 300 mg kahdesti päivässä INCB024360:ta; potilailla ei saa olla aktiivista asteen 2 autoimmuunitoksisuutta, joka johtuu näistä vasta-aineista tutkimukseen tullessa

  • 8 viikkoa ipilimumabin, muun sytotoksisen T-lymfosyyttiin liittyvän proteiini 4 (CTLA-4) -vasta-aineen tai muun immunologisesti aktiivisen vasta-aineen jälkeen

    • HUOMAUTUS: Potilailla, jotka saavat aiempaa CTLA-4-, anti-PD1-vasta-ainetta tai muuta immunologista hoitoa, on oltava todisteita normaalista aivolisäkkeen toiminnasta lähtötilanteessa, eikä heillä saa olla aktiivista asteen 2 autoimmuunimyrkyllisyyttä, joka johtuu näistä vasta-aineista tutkimukseen tulon yhteydessä
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Elinajanodote vähintään 6 kuukautta
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 75 000/mcl
• Hemoglobiini > 9 g/dl
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (bilirubiini < 3 x Gilbertin oireyhtymän normaalin yläraja)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) jopa 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
• Kreatiniini < 1,5 x normaalin yläraja TAI
• Kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Protrombiiniaika (PT), kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 1,5 x laitoksen ULN, ellei potilaalla ole terapeuttista antikoagulaatiota; jos käytetään antikoagulantteja, PT/INR:n on oltava asianmukaisissa antikoagulaatiorajoissa kliinisen käyttöaiheen mukaisesti; potilaat, jotka saavat antikoagulantteja, voivat osallistua tutkimukseen, jos heidän antikoagulanttinsa voidaan lopettaa turvallisesti useiksi päiviksi jokaisen biopsian yhteydessä
• Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) jopa 4 kertaa ULN, jos tyroksiini (T4) on normaali
• T4 normaaleissa rajoissa; jos poikkeava ja potilas saa kilpirauhaskorvaushoitoa, kilpirauhaslääkitystä voidaan säätää ja T4 voidaan testata uudelleen
• Potilaiden tulee ilmentää ihmisen leukosyyttiantigeeniä (HLA) -A1+, -A2+ tai -A3+ (80 % potilaista)

• Laktaattidehydrogenaasi (LDH) < 5 × normaalin yläraja

  • (HUOMAA: nämä kriteerit valitsevat potilaita, joilla on suuri sairaus, ja valitsevat potilaat, joilla on vähemmän sairauksia ja jotka ovat aikaisemmin sairaita)
• Osallistujilla ei saa olla aiemmin ollut autoimmuunisairauksia, jotka vaativat sytotoksista tai immunosuppressiivista hoitoa, tai autoimmuunisairauksia, joihin liittyy viskeraalista vaikutusta; osallistujilla ei saa olla aktiivisia tai inaktiivisia autoimmuunisairauksia (esim. nivelreuma, kohtalainen tai vaikea psoriaasi, multippeliskleroosi, tulehduksellinen suolistosairaus jne.); osallistujat, jotka saavat hoitoa autoimmuunisairauteen tai tulehdussairauteen, joka vaatii näitä hoitoja, suljetaan myös pois.

• Seuraavat eivät ole poissulkevia:

  • Ipilimumabiin liittyvä tulehdussairaus ratkaistu
  • Autoimmuunisairauden laboratoriotodisteet (esim. positiivinen antinukleaarinen vasta-aine [ANA]-tiitteri) ilman siihen liittyviä oireita
  • Potilaat, joilla on vitiligo, kilpirauhastulehdus tai atooppinen ihottuma, mutta jotka eivät muuten täytä tätä kriteeriä, voidaan ottaa mukaan. yksittäisistä tapauksista voidaan keskustella sponsorin kanssa
• Tuskin parannettavissa pelkällä leikkauksella
• Ei tällä hetkellä saa terapiaa

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 48 tunnin sisällä ennen protokollahoidon aloittamista

  • HUOMAUTUS: hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on sopia käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn tai abstinenssiin) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta INCB024360:n ja MELITAC 12.1:n antamisen jälkeen
  • HUOMAUTUS: koehenkilöitä ei pidetä hedelmällisessä iässä, jos he ovat kirurgisesti steriilejä, joille on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligataatio tai molemminpuolinen munanpoistoleikkaus tai jos he ovat postmenopausaalisilla; vaihdevuodet on ikä, joka liittyy kuukautiskierron ja kuukautisten täydelliseen loppumiseen, ja se tarkoittaa lisääntymiskyvyn menetystä; Käytännön määritelmän mukaan termi olettaa vaihdevuodet 1 vuoden jälkeen ilman kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili sopivassa iässä
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet sytotoksista kemoterapiaa, sädehoitoa, interferonia (IFN), immunosuppressiivista hoitoa tai steroideja 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen tuloa, tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet aineiden aiheuttamista haittatapahtumista (AE) annettu yli 4 viikkoa aikaisemmin
• Ipilimumabi tai muu immunologisesti aktiivinen hoito 8 viikon sisällä ilmoittautumisesta; HUOMAA: potilaat, jotka kokevat melanooman etenemistä (RECIST 1.1 -kriteerien mukaan) PD-1- tai PDL-1-vasta-ainehoidon aikana tai sen jälkeen, voivat ilmoittautua tähän tutkimukseen

• Aktiivinen immuunivastetta heikentävä hoito, mukaan lukien samanaikainen systeeminen immunosuppressiohoito tai steroidihoito yli 7 peräkkäisen päivän steroideilla edellisten 4 viikon aikana

  • Prednisonin tai vastaavan < 0,125 mg/kg/vrk (absoluuttinen enimmäisannos 10 mg/vrk) käyttö korvaushoitona on sallittua
  • Inhaloitavat kortikosteroidit ovat sallittuja
• Sydän- ja verisuonisairaus, joka täyttää jonkin seuraavista: sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV), aktiivinen angina pectoris tai äskettäinen sydäninfarkti tai akuutti sepelvaltimotauti (viimeisten 6 kuukauden aikana)
• Aiempi perifeerinen verisuonisairaus (PVD), joka on vaatinut kirurgista tai perkutaanista toimenpidettä, tai dokumentoitu PVD, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa lääkkeillä, kuten asetyylisalisyylihappo (ASA) + klopidogreeli; potilaat, joilla on huonosti hallinnassa oleva diabetes, suljetaan pois osallistumisesta; huonosti hallinnassa määritellään hemoglobiinin (Hgb) A1C:ksi yli 7,5 %
• Nykyinen tai aiempi systeeminen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa, mukaan lukien merkittävä autoimmuniteetti, joka liittyy aikaisempaan ipilimumabihoitoon tai hoitoon PD-1- tai PD-L1-vasta-aineilla

• Kirroosi, krooninen hepatiitti C -viruspositiivisuus tai krooninen hepatiitti B -infektio; tutkimushenkilöt, jotka eivät ehkä siedä immuunivälitteistä hepatiittia heikentyneen maksareservin vuoksi, myös suljettiin pois osallistumisesta, mukaan lukien: koehenkilöt, joilla on laaja maksametastaasi (tutkijan arvioiden mukaan); henkilöt, jotka juovat säännöllisesti enemmän kuin kaksi tavallista alkoholijuomaa päivässä; henkilöt, jotka kuluttavat säännöllisesti yli 2 grammaa asetaminofeenia päivässä

  • Positiivinen hepatiitti B -serologia, joka viittaa aikaisempaan immunisaatioon (eli hepatiitti B -pinnan vasta-aine [HBsAb] -positiivinen ja hepatiitti B -ydinvasta-aine [HBcAb] -negatiivinen), tai täysin parantunut akuutti hepatiitti B -infektio ei ole poissulkemiskriteeri
• Potilaat, jotka saavat muita melanooman tutkittavia aineita
• Potilaat, joilla on ollut 1. tai 2. asteen maha-suolikanavan haittavaikutus anti-CTLA-4-, anti-PD1- tai anti-PD-hoidon aikana tai sen jälkeen ilman kolonoskopiaa, joka vahvistaa haittatapahtuman täydellisen häviämisen
• Potilaat, joilla on ollut suolen perforaatio, neurologinen vaikutus, Guillain Barrén oireyhtymä, myasthenia gravis, Steven Johnsonin oireyhtymä ja muut vaikeaselkoiset tapahtumat tai 4. asteen ei-laboratoriotoksisuus
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista

• Raskaus, imetys tai haluttomuus ottamaan riittävää ehkäisyä hoidon aikana

  • HUOMAA: raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta; imetys tulee lopettaa, jos äitiä hoidetaan INCB024360:lla ja MELITAC 12.1:llä

• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai muu immuunikatohäiriö historiassa

  • HUOMAA: HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia

• Laaja aktiivinen aivosairaus, mukaan lukien oireenmukaiset aivometastaasit tai leptomeningeaalisen sairauden esiintyminen

  • Potilaat, joilla on aivometastaaseja lopullisen leikkauksen tai stereotaktisen säteilyhoidon jälkeen ja jotka eivät saa steroideja vakaasti yli 4 viikkoa, ovat kelvollisia.

• Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, joka ei ole ollut täydellisessä remissiossa vähintään 3 vuoteen

  • HUOMAA: potilaita, joilla on parantunut tyvisolusyöpä tai levyepiteelisyöpä, ei suljeta pois. potilaita, joilla on aiemmin ollut leikattu in situ syöpää, mukaan lukien rinta-, kohdunkaulan-, paksusuolen-, pinnallinen rakko-, eturauhas- tai muu kehon syöpä, ei suljeta pois; tutkimukseen pääsy sallitaan päätutkijan harkinnan mukaan
  • HUOMAA: in situ -syövän tai kasvaimen uusiutuminen tutkimukseen tullessa olisi poissulkevaa
• Monoamiinioksidaasin (MAO) estäjän käyttö viimeisten 3 viikon aikana tai aikaisempi näyttö serotoniinioireyhtymästä
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin INCB024360, MELITAC 12.1 tai muut rokotteen komponentit
• Aikaisempi elimen allografti tai allogeeninen siirto, jos siirretty kudos on edelleen paikallaan
• Lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka tutkijan mielestä estää osallistumisen tutkimukseen tai potilaiden kyvyn antaa tietoinen suostumus itselleen
• Aiempi keuhkosairaus, kuten emfyseema tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) (pakotettu uloshengitystilavuus sekunnissa [FEV1] > 60 % pituuden ja iän ennustetusta pituudesta); keuhkojen toimintatestejä (PFT) tarvitaan potilailta, joilla on pitkäaikainen tupakointihistoria tai hengityselinten toimintahäiriön oireita
• Minkä tahansa UDP-glukuronosyylitransferaasi 1-perheen, polypeptidin A9 (UGT1A9) estäjän käyttö, mukaan lukien: acitretiini, amitriptyliini, androsteroni, syklosporiini, dasatinibi, diklofenaakki, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiolib (17-betibe), flutabio. IL, glycyrrhetiinihappo, glykyrritsiini, imatinibi, imipramiini, ketokonatsoli, lineolihappo, mefenaamihappo, mykofenolihappo, niflumiinihappo, nilotinibi, fenobarbitaali, fenyylibutatsoni, fenytoiini, probenesidipropofoli, kinidiini, ritonaviiri, sulfiinihappo, valpapyratsoni, sorapromiilin seulonta ajanjaksoa
• Pieni annos Coumadin (1 mg) on ​​hyväksyttävää; INR-arvoa lisäävät annokset eivät kuitenkaan ole sallittuja; jos vaihtoehtoa Coumadin-pohjaisille antikoagulanteille ei voida käyttää, INR-arvoa on seurattava viikoittain hoidon aloittamisen jälkeen ja INCB024360-hoidon lopettamisen jälkeen, kunnes INR normalisoituu.