Epacadostat und Impfstofftherapie bei der Behandlung von Patienten mit Melanom im Stadium III-IV

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein durch Histologie oder Zytologie validiertes malignes Melanom haben; Bei den Patienten kann es sich um ein primäres Haut-, Schleimhaut- oder Augenmelanom oder eine Metastasierung an einem unbekannten Primärort handeln

  • HINWEIS: Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens 1 Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit >= 20 mm bei konventioneller Brust genau gemessen werden kann Röntgen oder >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Messschiebern durch klinische Untersuchung

• Nicht resezierbares Stadium III oder IV, validiert durch klinische Kriterien (einschließlich rezidivierendes Melanom), oder Patienten mit mehreren Haut-/Weichteilmetastasen eines Melanoms, die möglicherweise resezierbar sind, bei denen jedoch ein zukünftiges Rezidivrisiko von mehr als 70 % eingeschätzt wird (z. B. große Adenopathie, entfernte Haut). Metastasen oder mehrere Melanommetastasen während des Transports); Tumor, der für eine Biopsie (Exzision, Inzision oder Kern, mit mindestens 100 mm^3 Tumorvolumen pro Biopsietermin) und Feinnadelaspirationsbiopsie (FNA) geeignet ist

  • HINWEIS: Im Idealfall verfügen die Patienten über einen Tumor, der während der Studie für drei Serienbiopsien zugänglich ist. Bei Patienten mit nur einem oder zwei für eine Biopsie zugänglichen Tumoren können verfügbare Tumorblöcke aus früheren Biopsien als Vorbehandlungsprobe dienen, jedoch nur, wenn formalinfixiertes Tumorgewebe verfügbar und ausreichend ist, um mindestens 20 ungefärbte Objektträger mit ausreichend Tumor für die Analyse bereitzustellen
  • HINWEIS: Patienten mit inoperablem Melanom im fortgeschrittenen Stadium III oder IV (einschließlich rezidivierendem Melanom) sind nur dann förderfähig, wenn bei ihnen mindestens eine andere systemische Erstlinientherapie (außer der adjuvanten Therapie) versagt hat; Ausnahmen von dieser Anforderung bilden Patienten, die andere systemische Therapien abgelehnt haben und/oder für diese nicht in Frage kommen

  • HINWEIS: Der v-raf-Maus-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog-B-Inhibitor (BRAFi) sollte für alle „nicht resezierbaren“ oder metastasierten Melanome mit BRAFV600E-Mutation in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit In-Transit-Erkrankungen mit geringer Belastung können Patienten ohne vorherige systemische Therapie an der Studie teilnehmen

    • Stadium IV ohne Anzeichen einer Erkrankung (NED) wird durch dieses Kriterium ausgeschlossen

• Patienten können zuvor eine systemische Therapie erhalten haben, ohne dass die Anzahl der vorherigen Behandlungsschemata eingeschränkt ist, mit Ausnahme von:

  • Die Patienten hatten möglicherweise keine > 450 mg/m² Doxorubicin
  • Die Patienten hatten möglicherweise keine Felder mit > 3000 Zentigray (cGy), die das gesamte Becken umfassten

• Patienten dürfen innerhalb der folgenden Zeiträume vor Studieneinschluss keine andere systemische Therapie erhalten:

  • 1 Woche nach stereotaktischer Radiochirurgie des Gehirns oder vergleichbarer Technik
  • 4 Wochen nach zytotoxischer Chemotherapie oder externer Strahlentherapie
  • 6 Wochen nach Chemotherapie, einschließlich BCNU (Carmustin) oder Mitomycin C

  • Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit dem programmierten Zelltod 1 (PD-1) oder dem PD-Ligand-1 (PDL-1)-Antikörper eine Melanomprogression auftritt (gemäß den Kriterien für die Bewertung der Reaktion bei soliden Tumoren [RECIST] 1.1), können sich für diese Studie anmelden

    • HINWEIS: Patienten müssen mindestens 2 Wochen lang keine PD-1/PDL-Antikörper mehr haben, um eine verzögerte Toxizität festzustellen, bevor sie aufgenommen werden und INCB024360 erhalten; Patienten, die 2 Wochen und bis zu 6 Wochen nach der letzten Dosis des PD-/PDL-1-Antikörpers aufgenommen werden, werden in Kohorte B aufgenommen und erhalten 100 mg BID INCB024360; Patienten, die nach dem Versagen von Anti-PD-1/PDL-1 über den Zeitraum von 6 Wochen hinaus aufgenommen werden, werden in Kohorte A aufgenommen; Patienten der Kohorte A erhalten 300 mg BID INCB024360; Patienten dürfen bei Studieneintritt keine aktiven Autoimmuntoxizitäten Grad 2 aufweisen, die auf diese Antikörper zurückzuführen sind

  • 8 Wochen nach Ipilimumab, einem anderen zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Protein 4 (CTLA-4)-Antikörper oder einem anderen immunologisch aktiven Antikörper

    • HINWEIS: Patienten, die zuvor CTLA-4, Anti-PD1-Antikörper oder eine andere immunologische Therapie erhalten, müssen zu Studienbeginn Hinweise auf eine normale Hypophysenfunktion aufweisen und dürfen bei Studieneintritt keine aktiven Autoimmuntoxizitäten Grad 2 aufweisen, die auf diese Antikörper zurückzuführen sind
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL
• Thrombozyten >= 75.000/mcL
• Hämoglobin > 9 g/dl
• Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (Bilirubin < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Gilbert-Syndrom)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) bis zum 2,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN)
• Kreatinin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des normalen OR
• Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Prothrombinzeit (PT), International Normalised Ratio (INR) =< 1,5 x institutionelle ULN, es sei denn, der Patient erhält eine therapeutische Antikoagulation; Bei Einnahme von Antikoagulanzien muss PT/INR innerhalb der für die klinische Indikation geeigneten Antikoagulationsgrenzen liegen. Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, können an der Studie teilnehmen, wenn ihre Antikoagulation zum Zeitpunkt jeder Biopsie mehrere Tage lang sicher gestoppt werden kann
• Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) bis zum 4-fachen ULN, wenn Thyroxin (T4) normal ist
• T4 innerhalb normaler Grenzen; Wenn es abnormal ist und der Patient eine Schilddrüsenersatztherapie erhält, kann die Schilddrüsenmedikation angepasst und der T4-Wert erneut getestet werden
• Patienten müssen humanes Leukozytenantigen (HLA) -A1+, -A2+ oder -A3+ (80 % der Patienten) exprimieren.

• Laktatdehydrogenase (LDH) < 5 × Obergrenze des Normalwerts

  • (HINWEIS: Diese Kriterien dienen zur Auswahl von Patienten mit großflächiger Erkrankung und von Patienten mit geringerer Erkrankung und früherer Erkrankung.)
• Die Teilnehmer dürfen zuvor keine Autoimmunerkrankungen gehabt haben, die eine zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erfordern, oder Autoimmunerkrankungen mit viszeraler Beteiligung; Die Teilnehmer dürfen keine aktive oder inaktive Autoimmunerkrankung haben (z. B. rheumatoide Arthritis, mittelschwere oder schwere Psoriasis, Multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankung usw.); Teilnehmer, die eine Therapie wegen einer Autoimmun- oder Entzündungserkrankung erhalten, die diese Therapien erfordert, sind ebenfalls ausgeschlossen

• Folgendes gilt nicht als Ausschluss:

  • Ipilimumab-assoziierte entzündliche Erkrankung behoben
  • Das Vorhandensein von Labornachweisen einer Autoimmunerkrankung (z. B. positiver antinukleärer Antikörpertiter [ANA]) ohne damit verbundene Symptome
  • Probanden mit Vitiligo, Thyreoiditis oder atopischer Dermatitis, die dieses Kriterium jedoch ansonsten nicht erfüllen, können eingeschrieben werden. Einzelfälle können mit dem Sponsor besprochen werden
• Mit einer Operation allein ist die Heilung wahrscheinlich nicht möglich
• Erhalte derzeit keine Therapie

• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen

  • HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von INCB024360 und MELITAC 12.1 eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
  • HINWEIS: Probanden gelten als nicht gebärfähig, wenn sie chirurgisch steril sind, sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Oophorektomie unterzogen haben oder sich in der Postmenopause befinden; Die Menopause ist das Alter, das mit dem vollständigen Ausbleiben des Menstruationszyklus und der Menstruation einhergeht und den Verlust des Fortpflanzungspotenzials mit sich bringt. Nach einer praktischen Definition geht der Begriff von einer Menopause nach einem Jahr ohne Menstruation mit einem entsprechenden klinischen Profil im entsprechenden Alter aus
• Fähigkeit zum Verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine zytotoxische Chemotherapie, Strahlentherapie, Interferon (IFN), immunsuppressive Therapie oder Steroide erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen (UE) aufgrund von Wirkstoffen erholt haben mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht
• Ipilimumab oder eine andere immunologisch aktive Therapie innerhalb von 8 Wochen nach der Einschreibung; HINWEIS: Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit PD-1- oder PDL-1-Antikörpern eine Melanomprogression auftritt (nach RECIST 1.1-Kriterien), können sich für diese Studie anmelden

• Aktive immunsuppressive Therapie, einschließlich gleichzeitiger systemischer immunsuppressiver Therapie oder Steroidtherapie mit mehr als 7 aufeinanderfolgenden Steroidtagen innerhalb der letzten 4 Wochen

  • Die Verwendung von Prednison oder einem Äquivalent < 0,125 mg/kg/Tag (absolutes Maximum von 10 mg/Tag) als Ersatztherapie ist zulässig
  • Inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
• Herz-Kreislauf-Erkrankung, die eine der folgenden Bedingungen erfüllt: Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association), aktive Angina pectoris oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt oder akutes Koronarsyndrom (innerhalb der letzten 6 Monate)
• Vorgeschichte einer peripheren Gefäßerkrankung (PVD), die einen chirurgischen oder perkutanen Eingriff erforderte, oder einer dokumentierten PVD, die eine medizinische Behandlung mit Medikamenten wie Acetylsalicylsäure (ASS) + Clopidogrel erforderte; Patienten mit nicht gut kontrolliertem Diabetes sind von der Teilnahme ausgeschlossen; Nicht gut kontrolliert ist definiert als ein Hämoglobin (Hgb) A1C von mehr als 7,5 %
• Aktuelle oder frühere systemische Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich erheblicher Autoimmunität im Zusammenhang mit einer vorherigen Ipilimumab-Therapie oder einer Therapie mit Antikörpern gegen PD-1 oder PD-L1

• Zirrhose, chronische Hepatitis-C-Virus-Positivität oder chronische Hepatitis-B-Infektion; Probanden, die eine immunvermittelte Hepatitis aufgrund einer beeinträchtigten Leberreserve möglicherweise nicht vertragen, sind ebenfalls von der Teilnahme ausgeschlossen, darunter: Probanden mit ausgedehnten Lebermetastasen (nach Einschätzung des Prüfarztes); Probanden, die regelmäßig mehr als zwei alkoholische Standardgetränke pro Tag trinken; Probanden, die regelmäßig mehr als 2 Gramm Paracetamol pro Tag konsumieren

  • Eine positive Hepatitis-B-Serologie, die auf eine frühere Impfung hinweist (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [HBsAb] positiv und Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb]-negativ) oder eine vollständig abgeheilte akute Hepatitis-B-Infektion ist kein Ausschlusskriterium
• Patienten, die andere Prüfpräparate gegen Melanome erhalten
• Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Anti-CTLA-4, Anti-PD1 oder Anti-PD ein gastrointestinales unerwünschtes Ereignis ersten oder zweiten Grades aufgetreten ist, ohne dass eine Koloskopie die vollständige Auflösung des unerwünschten Ereignisses bestätigt hat
• Patienten, bei denen eine Darmperforation, neurologische Beteiligung, Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia Gravis, Steven-Johnson-Syndrom und andere hartnäckige Ereignisse oder nicht-laborbedingte Toxizität Grad 4 aufgetreten sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Schwangerschaft, Stillzeit oder mangelnde Bereitschaft, während der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung durchzuführen

  • HINWEIS: Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit INCB024360 und MELITAC 12.1 behandelt wird

• Bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder eine andere Immundefizienzerkrankung in der Vorgeschichte

  • HINWEIS: HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Ausgedehnte aktive Hirnerkrankung, einschließlich symptomatischer Hirnmetastasen oder Vorliegen einer leptomeningealen Erkrankung

  • Geeignet sind Patienten mit Hirnmetastasen nach einer endgültigen Therapie mit Operation oder stereotaktischer Bestrahlung und einer stabilen Therapie ohne Steroide für > 4 Wochen

• Jede bösartige Erkrankung, die seit mindestens 3 Jahren nicht vollständig zurückgegangen ist

  • HINWEIS: Patienten mit geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut sind nicht ausgeschlossen; Patienten mit einer Vorgeschichte von in situ entfernten Krebserkrankungen, einschließlich Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Dickdarmkrebs, oberflächlicher Blase, Prostatakrebs oder anderen Körpersystemen, sind nicht ausgeschlossen; Der Studieneintritt wird nach Ermessen des Hauptforschers gestattet
  • HINWEIS: Ein Wiederauftreten des In-situ-Krebses oder -Tumors zum Zeitpunkt des Studieneintritts wäre ausgeschlossen
• Einnahme von Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern innerhalb der letzten 3 Wochen oder frühere Anzeichen eines Serotonin-Syndroms
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie INCB024360, MELITAC 12.1 oder andere Impfstoffkomponenten zurückzuführen sind
• Vorherige Organtransplantation oder allogene Transplantation, sofern das transplantierte Gewebe noch vorhanden ist
• Medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie oder die Fähigkeit der Patienten, selbst eine Einverständniserklärung abzugeben, ausschließen würde
• Vorgeschichte von Lungenerkrankungen wie Emphysem oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde [FEV1] > 60 % des für Größe und Alter vorhergesagten Werts); Lungenfunktionstests (PFTs) sind bei Patienten mit längerer Rauchergeschichte oder Symptomen einer Atemstörung erforderlich
• Verwendung eines beliebigen Polypeptid-A9-(UGT1A9)-Inhibitors der UDP-Glucuronosyltransferase-1-Familie, einschließlich: Acitretin, Amitriptylin, Androsteron, Cyclosporin, Dasatinib, Diclofenac, Diflunisal, Efavirenz, Erlotinib, Östradiol (17-beta), Flutamid, Geftinib, Gemfibrozil, Glycyrrhetinsäure, Glycyrrhizin, Imatinib, Imipramin, Ketoconazol, Lineolsäure, Mefenaminsäure, Mycophenolsäure, Niflumsäure, Nilotinib, Phenobarbital, Phenylbutazon, Phenytoin, Probenecid Propofol, Chinidin, Ritonavir, Sorafenib, Sulfinpyrazon, Valproinsäure und Verapamil vom Screening bis zur Nachbeobachtungszeit
• Niedrig dosiertes Coumadin (1 mg) ist akzeptabel; Dosen, die den INR erhöhen, sind jedoch nicht zulässig; Wenn keine Alternative zu Coumadin-basierten Antikoagulanzien verwendet werden kann, sollte der INR wöchentlich nach Beginn der Therapie und nach Absetzen von INCB024360 bis zur INR-Normalisierung überwacht werden