Epakadostat i terapia szczepionkowa w leczeniu pacjentów z czerniakiem w stadium III-IV

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć czerniaka złośliwego potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie; u pacjentów mógł występować pierwotny czerniak skóry, błon śluzowych lub oka lub przerzuty z nieznanego ogniska pierwotnego

  • UWAGA: pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej 1 zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania dla zmian bezwęzłowych i krótka oś dla zmian węzłowych) >= 20 mm z konwencjonalną klatką piersiową zdjęcie rentgenowskie lub >= 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego

• Nieoperacyjny stopień III lub IV potwierdzony kryteriami klinicznymi (w tym nawrót czerniaka) lub pacjenci z licznymi przerzutami czerniaka skóry/tkanek miękkich, które mogą być resekcyjne, ale ocenia się, że ryzyko nawrotu w przyszłości przekracza 70% (np. duża adenopatia, odległa skóra przerzuty lub liczne przerzuty czerniaka in-transit); guz uznany za nadający się do biopsji (wycięcia, nacięcia lub rdzenia, z objętością guza co najmniej 100 mm^3 na datę biopsji) i biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej (FNA)

  • UWAGA: optymalnie, pacjenci będą mieli dostęp do guza dla trzech serii biopsji podczas badania; w przypadku pacjentów z tylko jednym lub dwoma guzami nadającymi się do biopsji dostępne bloki guza z poprzednich biopsji mogą służyć jako próbka przed leczeniem, ale tylko wtedy, gdy dostępna jest tkanka guza utrwalona w formalinie i wystarczająca do uzyskania co najmniej 20 niebarwionych szkiełek z wystarczającą ilością guza do analizy
  • UWAGA: pacjenci z nieoperacyjnym zaawansowanym czerniakiem III lub IV stopnia (w tym czerniakiem nawrotowym) kwalifikują się tylko wtedy, gdy nie powiodła się co najmniej jedna inna terapia ogólnoustrojowa pierwszego rzutu (inna niż terapia adjuwantowa); wyjątkami od tego wymogu są pacjenci, którzy odmówili i/lub nie kwalifikują się do innych terapii systemowych

  • UWAGA: V-raf mysi wirusowy homolog onkogenu BRAFi (inhibitor mysiego mięsaka) należy rozważyć w przypadku wszystkich „nieoperacyjnych” lub przerzutowych czerniaków z mutacją BRAFV600E; w przypadku choroby in-transit o niskim obciążeniu pacjenci mogą włączyć się do badania bez wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej

    • To kryterium wyklucza stadium IV bez objawów choroby (NED).

• Pacjenci mogli być poddani wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej bez ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia, z wyjątkiem:

  • Pacjenci mogli nie otrzymywać > 450 mg/m^2 doksorubicyny
  • Pacjenci mogli nie mieć > 3000 centygrajów (cGy) do pól obejmujących całą miednicę

• Pacjenci nie mogą być poddani żadnej innej terapii ogólnoustrojowej w następujących odstępach czasu przed włączeniem do badania:

  • 1 tydzień po stereotaktycznej radiochirurgii mózgu lub porównywalnej technologii
  • 4 tygodnie po chemioterapii cytotoksycznej lub radioterapii wiązkami zewnętrznymi
  • 6 tygodni po schematach chemioterapii, w tym BCNU (karmustyna) lub mitomycyna C

  • Pacjenci, u których wystąpiła progresja czerniaka (według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1) w trakcie leczenia lub po leczeniu przeciwciałem zaprogramowanej śmierci komórki 1 (PD-1) lub ligandem 1 PD (PDL-1) mogą zostać włączeni do tego badania

    • UWAGA: Pacjenci muszą być odstawieni od przeciwciał PD-1/PDL przez co najmniej 2 tygodnie, aby ocenić toksyczność opóźnioną przed włączeniem i otrzymaniem INCB024360; pacjenci włączeni 2 tygodnie i do 6 tygodni po ostatniej dawce przeciwciała PD-/PDL-1 zostaną włączeni do kohorty B i otrzymają 100 mg BID INCB024360; pacjenci włączeni po okresie 6 tygodni po niepowodzeniu anty-PD-1/PDL-1 zostaną włączeni do kohorty A; pacjenci z kohorty A otrzymają 300 mg BID INCB024360; pacjenci nie mogą wykazywać aktywnej toksyczności autoimmunologicznej stopnia 2 przypisywanej tym przeciwciałom w momencie włączenia do badania

  • 8 tygodni po ipilimumabie, inne przeciwciało cytotoksyczne przeciwko białku 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) lub inne przeciwciało aktywne immunologicznie

    • UWAGA: Pacjenci otrzymujący wcześniej CTLA-4, przeciwciała anty-PD1 lub inną terapię immunologiczną muszą wykazywać prawidłowe funkcje przysadki na początku badania i nie mogą wykazywać aktywnej toksyczności autoimmunologicznej stopnia 2 przypisywanej tym przeciwciałom w momencie włączenia do badania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 75 000/ml
• Hemoglobina > 9 g/dl
• Bilirubina całkowita < 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (bilirubina < 3 x instytucjonalna górna granica normy dla zespołu Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) do 2,5 razy górna granica normy (GGN)
• Kreatynina < 1,5 x instytucjonalna górna granica normy OR
• Klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Czas protrombinowy (PT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) = < 1,5 x ULN w placówce, chyba że pacjent jest leczony przeciwzakrzepowo; w przypadku przyjmowania leków przeciwzakrzepowych PT/INR musi mieścić się w odpowiednich granicach antykoagulacji dla wskazania klinicznego; pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe mogą wziąć udział w badaniu, jeśli można bezpiecznie odstawić ich leczenie przeciwzakrzepowe na kilka dni w czasie każdej biopsji
• Hormon stymulujący tarczycę (TSH) do 4 razy GGN, jeśli tyroksyna (T4) jest w normie
• T4 w granicach normy; jeśli jest nienormalny, a pacjent otrzymuje terapię zastępczą tarczycy, można dostosować leczenie tarczycy i ponownie zbadać T4
• Pacjenci muszą wykazywać ekspresję ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) -A1+, -A2+ lub -A3+ (80% pacjentów)

• Dehydrogenaza mleczanowa (LDH) < 5 × górna granica normy

  • (UWAGA: te kryteria będą selekcjonować pacjentów z masą choroby i będą selekcjonować pacjentów z mniejszą lub wcześniejszą chorobą)
• Uczestnicy nie mogą mieć wcześniejszych zaburzeń autoimmunologicznych wymagających terapii cytotoksycznej lub immunosupresyjnej lub zaburzeń autoimmunologicznych z zajęciem narządów wewnętrznych; uczestnicy nie mogą mieć aktywnych ani nieaktywnych chorób autoimmunologicznych (np. reumatoidalne zapalenie stawów, umiarkowana lub ciężka łuszczyca, stwardnienie rozsiane, nieswoiste zapalenie jelit itp.); uczestnicy, którzy otrzymują terapię z powodu choroby autoimmunologicznej lub zapalnej wymagającej tych terapii, są również wykluczeni

• Następujące elementy nie będą wykluczone:

  • Rozwiązana choroba zapalna związana z ipilimumabem
  • Obecność laboratoryjnych dowodów na chorobę autoimmunologiczną (np. dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych [ANA]) bez towarzyszących objawów
  • Pacjenci z bielactwem, zapaleniem tarczycy lub atopowym zapaleniem skóry, ale poza tym niespełniający tego kryterium, mogą zostać włączeni; indywidualne przypadki można omówić ze sponsorem
• Raczej nie do wyleczenia samą operacją
• Obecnie nie otrzymuje terapii

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem

  • UWAGA: kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji lub abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania leków INCB024360 i MELITAC 12.1
  • UWAGA: pacjentki nie mogą zajść w ciążę, jeśli są chirurgicznie bezpłodne, przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników lub są po menopauzie; menopauza to wiek związany z całkowitym ustaniem cykli menstruacyjnych i miesiączki oraz implikuje utratę potencjału rozrodczego; z praktycznego punktu widzenia termin ten zakłada menopauzę po 1 roku bez miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym w odpowiednim wieku
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię cytotoksyczną, radioterapię, interferon (IFN), terapię immunosupresyjną lub steroidy w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych czynnikami podany ponad 4 tygodnie wcześniej
• Ipilimumab lub inna immunologicznie czynna terapia w ciągu 8 tygodni od włączenia; UWAGA: pacjenci, u których wystąpiła progresja czerniaka (według kryteriów RECIST 1.1) w trakcie lub po leczeniu przeciwciałem PD-1 lub PDL-1, mogą zostać włączeni do tego badania

• Aktywna terapia immunosupresyjna, w tym jednoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna lub steroidoterapia z ponad 7 kolejnymi dniami sterydów w ciągu ostatnich 4 tygodni

  • Dozwolone jest stosowanie prednizonu lub jego odpowiednika < 0,125 mg/kg/dobę (maksymalnie 10 mg/dobę) jako terapii zastępczej
  • Kortykosteroidy wziewne są dozwolone
• Choroba sercowo-naczyniowa, która spełnia jedno z poniższych kryteriów: zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association), aktywna dusznica bolesna lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego lub ostry zespół wieńcowy (w ciągu ostatnich 6 miesięcy)
• Historia choroby naczyń obwodowych (PVD), która wymagała interwencji chirurgicznej lub przezskórnej lub udokumentowanej PVD, która wymaga leczenia farmakologicznego, takiego jak kwas acetylosalicylowy (ASA) + klopidogrel; pacjenci ze źle kontrolowaną cukrzycą są wykluczeni z udziału; niedostatecznie kontrolowany jest definiowany jako stężenie hemoglobiny (Hgb) A1C większe niż 7,5%
• Obecna lub przebyta układowa choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, w tym istotna autoimmunizacja związana z wcześniejszą terapią ipilimumabem lub terapią przeciwciałami przeciwko PD-1 lub PD-L1

• Marskość wątroby, przewlekły wirus zapalenia wątroby typu C lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B; osoby, które mogą nie tolerować zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym z powodu upośledzonej rezerwy wątrobowej również wykluczone z udziału, w tym: osoby z rozległymi przerzutami do wątroby (w ocenie badacza); osoby, które regularnie piją więcej niż dwa standardowe napoje alkoholowe dziennie; osób, które regularnie spożywają więcej niż 2 gramy acetaminofenu dziennie

  • Dodatni wynik badań serologicznych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B wskazujący na uprzednią immunizację (tj. obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBsAb]-dodatnich i przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb]-ujemnych) lub w pełni wyleczona ostra infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B nie jest kryterium wykluczenia
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki na czerniaka
• Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie niepożądane ze strony przewodu pokarmowego stopnia 1. lub 2. w trakcie lub po otrzymaniu przeciwciał anty-CTLA-4, anty-PD1 lub anty-PD, bez kolonoskopii potwierdzającej całkowite ustąpienie zdarzenia niepożądanego
• Pacjenci, u których wystąpiła perforacja jelita, objawy neurologiczne, zespół Guillain-Barré, myasthenia gravis, zespół Stevensa-Johnsona i inne nieuleczalne zdarzenia lub toksyczność pozalaboratoryjna stopnia 4.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Ciąża, karmienie piersią lub niechęć do stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas terapii

  • UWAGA: kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona INCB024360 i MELITAC 12.1

• Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub inna historia zaburzeń niedoboru odporności

  • UWAGA: Pacjenci zakażeni wirusem HIV przyjmujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się

• Rozległa aktywna choroba mózgu, w tym objawowe przerzuty do mózgu lub obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych

  • Kwalifikują się chorzy z przerzutami do mózgu, po ostatecznej terapii chirurgicznej lub radioterapii stereotaktycznej i stabilnym odstawieniu sterydów przez > 4 tyg.

• Każdy nowotwór, który nie był w całkowitej remisji przez co najmniej 3 lata

  • UWAGA: pacjenci z wyleczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry nie są wykluczeni; pacjenci z wyciętymi nowotworami in situ w wywiadzie, w tym raka piersi, szyjki macicy, okrężnicy, pęcherza moczowego powierzchownego, prostaty lub innych układów ciała nie są wykluczeni; wstęp na studia będzie dozwolony według uznania głównego badacza
  • UWAGA: nawrót raka lub guza in situ w momencie włączenia do badania byłby wykluczony
• Stosowanie inhibitora monoaminooksydazy (MAO) w ciągu ostatnich 3 tygodni lub wcześniejsze objawy zespołu serotoninowego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do INCB024360, MELITAC 12.1 lub innych składników szczepionki
• Wcześniejszy alloprzeszczep narządu lub przeszczep allogeniczny, jeśli przeszczepiona tkanka jest nadal na miejscu
• Choroba medyczna lub psychiatryczna, która w opinii badacza wykluczałaby udział w badaniu lub zdolność pacjentów do samodzielnego wyrażenia świadomej zgody
• Historia chorób płuc, takich jak rozedma płuc lub przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), (natężona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy [FEV1] > 60% wartości należnej dla wzrostu i wieku); testy czynnościowe płuc (PFT) są wymagane u pacjentów z długotrwałą historią palenia lub objawami dysfunkcji układu oddechowego
• Stosowanie dowolnego inhibitora polipeptydu A9 (UGT1A9) z rodziny UDP glukuronylotransferazy 1, w tym: acytretyny, amitryptyliny, androsteronu, cyklosporyny, dazatynibu, diklofenaku, diflunisalu, efawirenzu, erlotynibu, estradiolu (17-beta), flutamidu, geftynibu, gemfibrozylu, kwasu glicyretynowego, glicyryzyna, imatynib, imipramina, ketokonazol, kwas linolowy, kwas mefenamowy, kwas mykofenolowy, kwas niflumowy, nilotynib, fenobarbital, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd propofol, chinidyna, rytonawir, sorafenib, sulfinpirazon, kwas walproinowy i werapamil od badania przesiewowego do okresu obserwacji
• Niska dawka kumadyny (1 mg) jest dopuszczalna; jednakże dawki zwiększające INR są niedozwolone; jeśli nie można zastosować alternatywy dla antykoagulantów na bazie kumadyny, INR należy monitorować co tydzień po rozpoczęciu terapii i po odstawieniu INCB024360, aż do normalizacji INR