Épacadostat et thérapie vaccinale dans le traitement des patients atteints de mélanome de stade III-IV

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un mélanome malin validé par histologie ou cytologie ; les patients peuvent avoir eu un mélanome primitif cutané, muqueux ou oculaire ou des métastases d'un site primitif inconnu

  • REMARQUE : les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins 1 lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins 1 dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm avec un thorax conventionnel radiographie ou comme> = 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) en spirale, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou étriers par examen clinique

• Stade III ou IV non résécable validé par des critères cliniques (y compris mélanome récurrent), ou patients présentant de multiples métastases cutanées/des tissus mous de mélanome qui peuvent être résécables mais dont le risque de récidive future est supérieur à 70 % (p. métastases ou métastases multiples de mélanome en transit) ; tumeur considérée comme pouvant faire l'objet d'une biopsie (excisionnelle, incisionnelle ou centrale, avec un volume tumoral d'au moins 100 mm^3 par date de biopsie) et d'une biopsie par aspiration à l'aiguille fine (FNA)

  • REMARQUE : de manière optimale, les patients auront une tumeur accessible pour trois biopsies en série au cours de l'essai ; pour les patients avec seulement une ou deux tumeurs accessibles pour la biopsie, les blocs tumoraux disponibles provenant de biopsies antérieures peuvent servir d'échantillon de prétraitement, mais seulement si le tissu tumoral fixé au formol est disponible et adéquat pour fournir au moins 20 lames non colorées avec suffisamment de tumeur pour l'analyse
  • REMARQUE : les patients atteints d'un mélanome de stade III ou IV avancé non résécable (y compris le mélanome récurrent) ne sont éligibles que s'ils ont échoué à au moins un autre traitement systémique de première ligne (autre que le traitement adjuvant) ; les exceptions à cette exigence sont les patients qui ont refusé et/ou qui ne sont pas éligibles pour d'autres thérapies systémiques

  • REMARQUE : l'inhibiteur de l'oncogène viral B de l'oncogène du sarcome murin v-raf (BRAFi) doit être envisagé pour tous les mélanomes « non résécables » ou métastatiques avec mutation BRAFV600E ; pour les maladies en transit à faible fardeau, les patients peuvent entrer dans l'essai sans traitement systémique préalable

    • Le stade IV sans signe de maladie (NED) est exclu par ce critère

• Les patients peuvent avoir reçu un traitement systémique antérieur sans contrainte sur le nombre de schémas thérapeutiques antérieurs, sauf :

  • Les patients peuvent ne pas avoir eu > 450 mg/m^2 de doxorubicine
  • Les patients peuvent ne pas avoir eu> 3000 centigray (cGy) dans des champs englobant l'ensemble du bassin

• Les patients ne doivent suivre aucun autre traitement systémique dans les intervalles suivants avant l'inscription à l'étude :

  • 1 semaine après une radiochirurgie stéréotaxique du cerveau ou une technologie comparable
  • 4 semaines après une chimiothérapie cytotoxique ou une radiothérapie externe
  • 6 semaines après les régimes de chimiothérapie comprenant BCNU (carmustine) ou mitomycine C

  • Les patients qui présentent une progression du mélanome (selon les critères RECIST 1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) pendant ou après un traitement avec l'anticorps de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ou PD ligand-1 (PDL-1) peuvent s'inscrire à cette étude

    • REMARQUE : Les patients doivent être sans anticorps PD-1/PDL pendant au moins 2 semaines pour évaluer la toxicité retardée avant d'être inscrits et de recevoir INCB024360 ; les patients qui sont inscrits 2 semaines et jusqu'à 6 semaines après la dernière dose d'anticorps PD-/PDL-1 seront inscrits dans la cohorte B et recevront 100 mg BID d'INCB024360 ; les patients recrutés au-delà de la période de 6 semaines après échec aux anti-PD-1/PDL-1 seront recrutés dans la cohorte A ; les patients de la cohorte A recevront 300 mg BID d'INCB024360 ; les patients ne doivent pas présenter de toxicités auto-immunes actives de grade 2 attribuées à ces anticorps au début de l'étude

  • 8 semaines après l'ipilimumab, un autre anticorps cytotoxique T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) ou un autre anticorps immunologiquement actif

    • REMARQUE : Les patients ayant reçu antérieurement CTLA-4, un anticorps anti-PD1 ou une autre thérapie immunologique doivent montrer des signes de fonction hypophysaire normale au départ et ne doivent pas présenter de toxicités auto-immunes actives de grade 2 attribuées à ces anticorps à l'entrée dans l'étude
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Espérance de vie d'au moins 6 mois
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Hémoglobine > 9 g/dL
• Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (bilirubine < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale pour le syndrome de Gilbert)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) jusqu'à 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Créatinine < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale OR
• Clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Temps de prothrombine (TP), rapport international normalisé (INR) = < 1,5 x LSN institutionnelle sauf si le patient est thérapeutiquement anticoagulé ; s'il est sous anticoagulants, le PT/INR doit se situer dans les limites d'anticoagulation appropriées pour l'indication clinique ; les patients qui reçoivent des anticoagulants peuvent participer à l'essai si leur anticoagulation peut être arrêtée en toute sécurité pendant plusieurs jours au moment de chaque biopsie
• Hormone stimulant la thyroïde (TSH) jusqu'à 4 fois la LSN si la thyroxine (T4) est normale
• T4 dans les limites normales ; si anormal et que le patient reçoit une thérapie de remplacement de la thyroïde, la médication thyroïdienne peut être ajustée et le T4 peut être retesté
• Les patients doivent exprimer l'antigène leucocytaire humain (HLA) -A1+, -A2+ ou -A3+ (80 % des patients)

• Lactate déshydrogénase (LDH) < 5 × limites supérieures de la normale

  • (REMARQUE : ces critères sélectionneront les patients avec une maladie volumineuse et sélectionneront les patients avec moins de maladie et une maladie plus précoce)
• Les participants ne doivent pas avoir eu de troubles auto-immuns nécessitant un traitement cytotoxique ou immunosuppresseur, ni de troubles auto-immuns avec atteinte viscérale ; les participants ne doivent pas avoir de troubles auto-immuns actifs ou inactifs (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, psoriasis modéré ou sévère, sclérose en plaques, maladie inflammatoire de l'intestin, etc.); les participants qui reçoivent un traitement pour une maladie auto-immune ou inflammatoire nécessitant ces traitements sont également exclus

• Ne seront pas exclusifs :

  • Maladie inflammatoire associée à l'ipilimumab résolue
  • La présence de preuves de laboratoire d'une maladie auto-immune (par exemple, un titre positif d'anticorps antinucléaires [ANA]) sans symptômes associés
  • Les sujets atteints de vitiligo, de thyroïdite ou de dermatite atopique, mais ne répondant pas à ce critère peuvent être inscrits ; les cas individuels peuvent être discutés avec le sponsor
• Peu susceptible d'être guéri par la chirurgie seule
• Ne reçoit pas actuellement de traitement

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 48 heures avant le début du protocole de traitement

  • REMARQUE : les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après avoir terminé l'administration de INCB024360 et MELITAC 12.1
  • REMARQUE : les sujets sont considérés comme n'étant pas en âge de procréer s'ils sont chirurgicalement stériles, ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale, ou sont ménopausés ; la ménopause est l'âge associé à l'arrêt complet des cycles menstruels et des menstruations, et implique la perte du potentiel reproducteur ; par une définition pratique, le terme suppose une ménopause après 1 an sans règles avec un profil clinique approprié à l'âge approprié
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie cytotoxique, une radiothérapie, un interféron (IFN), un traitement immunosuppresseur ou des stéroïdes dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (EI) dus à des agents administré plus de 4 semaines plus tôt
• Ipilimumab ou autre traitement immunologiquement actif dans les 8 semaines suivant l'inscription ; REMARQUE : les patients qui présentent une progression du mélanome (selon les critères RECIST 1.1) pendant ou après un traitement avec l'anticorps PD-1 ou PDL-1 peuvent s'inscrire à cette étude

• Traitement immunosuppresseur actif, y compris traitement immunosuppresseur systémique concomitant ou corticothérapie avec plus de 7 jours consécutifs de stéroïdes au cours des 4 semaines précédentes

  • L'utilisation de prednisone ou équivalent < 0,125 mg/kg/jour (maximum absolu de 10 mg/jour) comme traitement substitutif est autorisée
  • Les corticostéroïdes inhalés sont autorisés
• Maladie cardiovasculaire qui répond à l'un des critères suivants : insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association), angine de poitrine active ou infarctus du myocarde récent ou syndrome coronarien aigu (au cours des 6 derniers mois)
• Antécédents de maladie vasculaire périphérique (PVD) ayant nécessité une intervention chirurgicale ou percutanée ou PVD documentée nécessitant une prise en charge médicale avec des médicaments tels que l'acide acétylsalicylique (AAS) + clopidogrel ; les patients atteints de diabète mal contrôlé sont exclus de la participation ; pas bien contrôlé est défini comme une hémoglobine (Hb) A1C supérieure à 7,5 %
• Maladie auto-immune systémique actuelle ou antécédents nécessitant un traitement systémique, y compris une auto-immunité importante associée à un traitement antérieur par ipilimumab ou à un traitement avec des anticorps anti-PD-1 ou PD-L1

• Cirrhose, positivité chronique au virus de l'hépatite C ou infection chronique à l'hépatite B ; les sujets qui peuvent ne pas tolérer l'hépatite à médiation immunitaire en raison d'une réserve hépatique compromise également exclus de la participation, y compris : les sujets présentant des métastases hépatiques étendues (selon l'avis de l'investigateur) ; les sujets qui boivent régulièrement plus de deux boissons alcoolisées standard par jour ; les sujets qui consomment plus de 2 grammes d'acétaminophène par jour de façon régulière

  • Une sérologie positive de l'hépatite B indiquant une immunisation antérieure (c'est-à-dire, anticorps de surface de l'hépatite B [HBsAb]-positif et anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb]-négatif), ou une infection aiguë par l'hépatite B entièrement résolue n'est pas un critère d'exclusion
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux pour le mélanome
• Patients ayant eu un événement indésirable gastro-intestinal de grade 1 ou 2 pendant ou après avoir reçu un anti-CTLA-4, un anti-PD1 ou un anti-PD, sans coloscopie vérifiant la résolution complète de l'événement indésirable
• Patients ayant subi une perforation intestinale, une atteinte neurologique, un syndrome de Guillain Barré, une myasthénie grave, un syndrome de Steven Johnson et d'autres événements réfractaires ou une toxicité hors laboratoire de grade 4
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

• Grossesse, allaitement ou refus de prendre un contraceptif adéquat pendant le traitement

  • REMARQUE : les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par INCB024360 et MELITAC 12.1

• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou autre antécédent de trouble de l'immunodéficience

  • REMARQUE : les patients séropositifs prenant un traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles

• Maladie cérébrale active étendue, y compris métastases cérébrales symptomatiques ou présence d'une maladie leptoméningée

  • Les patients présentant des métastases cérébrales, après un traitement définitif par chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique et stables sans stéroïdes pendant > 4 semaines, sont éligibles

• Toute tumeur maligne qui n'a pas été en rémission complète depuis au moins 3 ans

  • REMARQUE : les patients atteints d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde guéri ne sont pas exclus ; les patients ayant des antécédents de cancers excisés in situ, notamment du sein, du col de l'utérus, du côlon, de la vessie superficielle, de la prostate ou d'un autre système corporel ne sont pas exclus ; l'entrée à l'étude sera autorisée à la discrétion du chercheur principal
  • REMARQUE : la récurrence du cancer ou de la tumeur in situ au moment de l'entrée dans l'étude serait exclusive
• Utilisation d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) au cours des 3 dernières semaines ou signes antérieurs de syndrome sérotoninergique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à INCB024360, MELITAC 12.1 ou à d'autres composants du vaccin
• Allogreffe d'organe antérieure ou transplantation allogénique, si le tissu transplanté est toujours en place
• Maladie médicale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation à l'étude ou la capacité des patients à fournir eux-mêmes un consentement éclairé
• Antécédents de maladie pulmonaire telle que l'emphysème ou la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), (volume expiratoire maximal en une seconde [FEV1] > 60 % de la valeur prévue pour la taille et l'âge) ; des tests de la fonction pulmonaire (PFT) sont nécessaires chez les patients ayant des antécédents de tabagisme prolongés ou des symptômes de dysfonctionnement respiratoire
• Utilisation de toute famille UDP glucuronosyltransférase 1, inhibiteur du polypeptide A9 (UGT1A9), y compris : acitrétine, amitriptyline, androstérone, cyclosporine, dasatinib, diclofénac, diflunisal, éfavirenz, erlotinib, estradiol (17-bêta), flutamide, geftinib, gemfibrozil, acide glycyrrhétinique, de la sélection à la période de suivi
• Coumadin à faible dose (1 mg) est acceptable; cependant, les doses qui augmentent l'INR ne sont pas autorisées ; si une alternative aux anticoagulants à base de Coumadin ne peut pas être utilisée, l'INR doit être surveillé chaque semaine après le début du traitement et à l'arrêt de INCB024360, jusqu'à la normalisation de l'INR