Epacadostat e terapia vaccinale nel trattamento di pazienti con melanoma in stadio III-IV

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un melanoma maligno convalidato dall'istologia o dalla citologia; i pazienti possono aver avuto melanoma primitivo cutaneo, della mucosa o oculare o metastasi da un sito primario sconosciuto

  • NOTA: i pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non linfonodali e asse corto per lesioni linfonodali) >= 20 mm con torace convenzionale radiografia o come >= 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o calibri mediante esame clinico

• Stadio III o IV non resecabile convalidato da criteri clinici (incluso il melanoma ricorrente) o pazienti con metastasi multiple di melanoma cutaneo/dei tessuti molli che possono essere resecabili ma si ritiene che abbiano un rischio futuro di recidiva superiore al 70% (ad es. metastasi o metastasi multiple di melanoma in transito); tumore ritenuto suscettibile di biopsia (escissionale, incisionale o core, con almeno 100 mm^3 di volume del tumore per data di biopsia) e biopsia di aspirazione con ago sottile (FNA)

  • NOTA: in modo ottimale, i pazienti avranno un tumore accessibile per tre biopsie seriali durante il processo; per i pazienti con solo uno o due tumori accessibili per la biopsia, i blocchi tumorali disponibili da biopsie precedenti possono servire come campione di pretrattamento, ma solo se il tessuto tumorale fissato in formalina è disponibile e adeguato per fornire almeno 20 vetrini non colorati con tumore sufficiente per l'analisi
  • NOTA: i pazienti con melanoma in stadio III o IV avanzato non resecabile (incluso il melanoma ricorrente) sono eleggibili solo se hanno fallito almeno un'altra terapia sistemica di prima linea (diversa dalla terapia adiuvante); fanno eccezione a tale requisito quei pazienti che hanno rifiutato e/o non sono idonei ad altre terapie sistemiche

  • NOTA: l'inibitore dell'omologo B dell'oncogene virale del sarcoma murino v-raf (BRAFi) deve essere preso in considerazione per tutti i melanomi "non resecabili" o metastatici con mutazione BRAFV600E; per la malattia in transito a basso carico i pazienti possono entrare nello studio senza una precedente terapia sistemica

    • Lo stadio IV senza evidenza di malattia (NED) è escluso da questo criterio

• I pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia sistemica senza vincoli sul numero di regimi terapeutici precedenti, ad eccezione di:

  • I pazienti potrebbero non aver assunto doxorubicina > 450 mg/m^2
  • I pazienti potrebbero non aver avuto > 3000 centigray (cGy) nei campi che comprendono l'intera pelvi

• I pazienti non devono essere sottoposti ad alcuna altra terapia sistemica entro i seguenti intervalli prima dell'arruolamento nello studio:

  • 1 settimana dopo radiochirurgia stereotassica del cervello o tecnologia comparabile
  • 4 settimane dopo chemioterapia citotossica o radioterapia esterna
  • 6 settimane dopo regimi chemioterapici tra cui BCNU (carmustina) o mitomicina C

  • I pazienti che manifestano progressione del melanoma (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1 criteri) durante o dopo il trattamento con anticorpo di morte cellulare programmata 1 (PD-1) o PD ligando-1 (PDL-1) possono iscriversi a questo studio

    • NOTA: i pazienti devono essere privi di anticorpi PD-1/PDL- per almeno 2 settimane per valutare la tossicità ritardata prima di essere arruolati e ricevere INCB024360; i pazienti che vengono arruolati 2 settimane e fino a 6 settimane dopo l'ultima dose di anticorpo PD-/PDL-1 verranno arruolati nella coorte B e riceveranno 100 mg BID di INCB024360; i pazienti arruolati oltre il periodo di 6 settimane dopo aver fallito anti-PD-1/PDL-1 saranno arruolati nella coorte A; i pazienti della coorte A riceveranno 300 mg BID di INCB024360; i pazienti non devono avere tossicità autoimmuni attive di grado 2 attribuite a questi anticorpi all'ingresso nello studio

  • 8 settimane dopo ipilimumab, altro anticorpo citotossico contro la proteina 4 associata ai linfociti T (CTLA-4) o altro anticorpo immunologicamente attivo

    • NOTA: i pazienti che hanno ricevuto in precedenza CTLA-4, anticorpi anti-PD1 o altra terapia immunologica devono mostrare evidenza di normale funzione ipofisaria al basale e non devono avere tossicità autoimmuni attive di grado 2 attribuite a questi anticorpi all'ingresso nello studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL
• Emoglobina > 9 g/dL
• Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (bilirubina < 3 × limite superiore istituzionale della norma per la sindrome di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) fino a 2,5 volte il limite superiore normale (ULN)
• Creatinina < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale OR
• Clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Tempo di protrombina (PT), rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 x ULN istituzionale a meno che il paziente non sia terapeuticamente anticoagulato; se in terapia con anticoagulanti, PT/INR deve rientrare nei limiti anticoagulanti appropriati per l'indicazione clinica; i pazienti che stanno ricevendo anticoagulanti possono partecipare allo studio se la loro terapia anticoagulante può essere interrotta in modo sicuro per diversi giorni al momento di ciascuna biopsia
• Ormone stimolante la tiroide (TSH) fino a 4 volte ULN se la tiroxina (T4) è normale
• T4 entro limiti normali; se anormale e il paziente sta ricevendo una terapia sostitutiva della tiroide, il farmaco per la tiroide può essere aggiustato e il T4 può essere testato nuovamente
• I pazienti devono esprimere l'antigene leucocitario umano (HLA) -A1+, -A2+ o -A3+ (80% dei pazienti)

• Lattato deidrogenasi (LDH) < 5 × limiti superiori della norma

  • (NOTA: questi criteri selezioneranno i pazienti con malattia bulky e selezioneranno i pazienti con meno malattia e malattia precoce)
• I partecipanti non devono aver avuto precedenti malattie autoimmuni che richiedono una terapia citotossica o immunosoppressiva o malattie autoimmuni con coinvolgimento viscerale; i partecipanti non devono avere disturbi autoimmuni attivi o inattivi (ad es. artrite reumatoide, psoriasi moderata o grave, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale, ecc.); sono esclusi anche i partecipanti che stanno ricevendo una terapia per una malattia autoimmune o infiammatoria che richiede queste terapie

• Non saranno esclusivi:

  • Malattia infiammatoria associata a ipilimumab risolta
  • La presenza di prove di laboratorio di malattia autoimmune (ad es. titolo anticorpale antinucleare [ANA] positivo) senza sintomi associati
  • Possono essere arruolati soggetti con vitiligine, tiroidite o dermatite atopica, ma che altrimenti non soddisfano questo criterio; singoli casi possono essere discussi con lo sponsor
• Probabilmente non curabile con la sola chirurgia
• Attualmente non in terapia

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 48 ore prima di iniziare la terapia del protocollo

  • NOTA: le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo aver completato la somministrazione di INCB024360 e MELITAC 12.1
  • NOTA: i soggetti sono considerati non potenzialmente fertili se sono chirurgicamente sterili, sono stati sottoposti a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale o sono in postmenopausa; la menopausa è l'età associata alla completa cessazione dei cicli mestruali e delle mestruazioni e implica la perdita del potenziale riproduttivo; con una definizione pratica, il termine assume la menopausa dopo 1 anno senza mestruazioni con un profilo clinico appropriato all'età appropriata
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, radioterapia, interferone (IFN), terapia immunosoppressiva o steroidi entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi (AE) dovuti agli agenti somministrato più di 4 settimane prima
• Ipilimumab o altra terapia immunologicamente attiva entro 8 settimane dall'arruolamento; NOTA: i pazienti che manifestano progressione del melanoma (secondo i criteri RECIST 1.1) durante o dopo il trattamento con anticorpi PD-1 o PDL-1 possono iscriversi a questo studio

• Terapia immunosoppressiva attiva, inclusa terapia immunosoppressiva sistemica concomitante o terapia steroidea con più di 7 giorni consecutivi di steroidi nelle 4 settimane precedenti

  • È consentito l'uso di prednisone o equivalente < 0,125 mg/kg/giorno (massimo assoluto di 10 mg/giorno) come terapia sostitutiva
  • I corticosteroidi per via inalatoria sono consentiti
• Malattia cardiovascolare che soddisfa una delle seguenti condizioni: insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association), angina pectoris attiva o infarto miocardico recente o sindrome coronarica acuta (negli ultimi 6 mesi)
• Storia di malattia vascolare periferica (PVD) che ha richiesto un intervento chirurgico o percutaneo o PVD documentato che richiede una gestione medica con farmaci come acido acetilsalicilico (ASA) + clopidogrel; i pazienti con diabete non ben controllato sono esclusi dalla partecipazione; non ben controllato è definito come un'emoglobina (Hgb) A1C superiore al 7,5%
• Attuale o anamnesi di malattia autoimmune sistemica che richiede una terapia sistemica, inclusa una significativa autoimmunità associata a precedente terapia con ipilimumab o terapia con anticorpi anti-PD-1 o PD-L1

• Cirrosi, positività al virus dell'epatite C cronica o infezione da epatite B cronica; esclusi dalla partecipazione anche i soggetti che potrebbero non tollerare l'epatite immuno-mediata a causa della riserva epatica compromessa, inclusi: soggetti con metastasi epatiche estese (a giudizio dello sperimentatore); soggetti che bevono regolarmente più di due bevande alcoliche standard al giorno; soggetti che consumano regolarmente più di 2 grammi di paracetamolo al giorno

  • Una sierologia positiva per l'epatite B indicativa di una precedente immunizzazione (cioè anticorpo di superficie dell'epatite B [HBsAb]-positivo e anticorpo centrale dell'epatite B [HBcAb]-negativo), o un'infezione acuta da epatite B completamente risolta non è un criterio di esclusione
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali per il melanoma
• Pazienti che hanno avuto un evento avverso gastrointestinale di grado uno o due durante o dopo la somministrazione di anti-CTLA-4, anti-PD1 o anti-PD, senza che una colonscopia verifichi la completa risoluzione dell'evento avverso
• Pazienti che hanno manifestato perforazione intestinale, coinvolgimento neurologico, sindrome di Guillain Barré, miastenia grave, sindrome di Steven Johnson e altri eventi intrattabili o tossicità non di laboratorio di grado 4
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Gravidanza, allattamento o riluttanza a prendere un adeguato controllo delle nascite durante la terapia

  • NOTA: le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento deve essere interrotto se la madre è trattata con INCB024360 e MELITAC 12.1

• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o altra storia di disturbo da immunodeficienza

  • NOTA: i pazienti HIV positivi che assumono una terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei

• Ampia malattia cerebrale attiva, comprese metastasi cerebrali sintomatiche o presenza di malattia leptomeningea

  • I pazienti con metastasi cerebrali, dopo terapia definitiva con chirurgia o radioterapia stereotassica e stabile senza steroidi per> 4 settimane, sono ammissibili

• Qualsiasi tumore maligno che non sia in completa remissione da almeno 3 anni

  • NOTA: i pazienti con carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose guarito non sono esclusi; non sono esclusi i pazienti con una storia di tumori in situ asportati, tra cui mammella, collo dell'utero, colon, vescica superficiale, prostata o altro apparato corporeo; l'ingresso allo studio sarà consentito a discrezione del ricercatore principale
  • NOTA: la recidiva del cancro o del tumore in situ al momento dell'ingresso nello studio sarebbe esclusa
• Uso di inibitori delle monoaminossidasi (MAO) nelle ultime 3 settimane o precedente evidenza di sindrome serotoninergica
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a INCB024360, MELITAC 12.1 o altri componenti del vaccino
• Pregresso trapianto di organo o trapianto allogenico, se il tessuto trapiantato è ancora in sede
• Malattia medica o psichiatrica che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio o la capacità dei pazienti di fornire il proprio consenso informato
• Anamnesi di malattia polmonare come enfisema o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), (volume espiratorio forzato in un secondo [FEV1] > 60% del previsto per altezza ed età); i test di funzionalità polmonare (PFT) sono richiesti nei pazienti con storia prolungata di fumo o sintomi di disfunzione respiratoria
• Uso di qualsiasi inibitore del polipeptide A9 (UGT1A9) della famiglia UDP glucuronosiltransferasi 1, inclusi: acitretina, amitriptilina, androsterone, ciclosporina, dasatinib, diclofenac, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiolo (17-beta), flutamide, geftinib, gemfibrozil, acido glicirretinico, glicirrizina, imatinib, imipramina, ketoconazolo, acido lineoleico, acido mefenamico, acido micofenolico, acido niflumico, nilotinib, fenobarbital, fenilbutazone, fenitoina, probenecid propofol, chinidina, ritonavir, sorafenib, sulfinpirazone, acido valproico e verapamil dallo screening al periodo di follow-up
• Coumadin a basso dosaggio (1 mg) è accettabile; tuttavia, non sono consentite dosi che aumentano l'INR; se non è possibile utilizzare un'alternativa agli anticoagulanti a base di Coumadin, l'INR deve essere monitorato settimanalmente dopo l'inizio della terapia e alla sospensione di INCB024360, fino alla normalizzazione dell'INR