Epacadostat og vaccineterapi til behandling af patienter med trin III-IV melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have malignt melanom valideret ved histologi eller cytologi; patienter kan have haft primært hud-, slimhinde- eller okulært melanom eller metastase fra et ukendt primært sted

  • BEMÆRK: Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst 1 læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst 1 dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionel brystkasse røntgenbillede eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse

• Ikke-operabelt stadium III eller IV valideret af kliniske kriterier (herunder tilbagevendende melanom) eller patienter med flere hud/blødt vævsmetastaser af melanom, der kan være resekterbare, men som vurderes at have en fremtidig gentagelsesrisiko på over 70 % (f.eks. stor adenopati, fjern hud metastaser eller multiple in-transit melanommetastaser); tumor, der anses for modtagelig for biopsi (excision, incision eller kerne, med mindst 100 mm^3 tumorvolumen pr. biopsidato) og finnålsaspiration (FNA) biopsi

  • BEMÆRK: optimalt vil patienter have tumor tilgængelig for tre serielle biopsier under forsøget; for patienter med kun en eller to tumorer, der er tilgængelige for biopsi, kan tilgængelige tumorblokke fra tidligere biopsier tjene som prøven for forbehandlingen, men kun hvis formalinfikseret tumorvæv er tilgængeligt og tilstrækkeligt til at give mindst 20 ufarvede objektglas med tilstrækkelig tumor til analyse
  • BEMÆRK: Patienter med ikke-operabelt fremskredent stadium III eller IV melanom (inklusive tilbagevendende melanom) er kun kvalificerede, hvis de har svigtet mindst én anden førstelinjes systemisk behandling (bortset fra adjuverende terapi); undtagelser fra dette krav er de patienter, der har nægtet og/eller ikke er berettigede til andre systemiske terapier

  • BEMÆRK: v-raf murin sarkom viral onkogen homolog B-hæmmer (BRAFi) bør overvejes for alle 'ikke-operable' eller metastatiske melanomer med BRAFV600E-mutation; for lavt belastede in-transit-sygdomspatienter kan komme i forsøg uden forudgående systemisk terapi

    • Stadium IV er ingen tegn på sygdom (NED) udelukket af dette kriterium

• Patienter kan have haft tidligere systemisk terapi uden begrænsning af antallet af tidligere behandlingsregimer bortset fra:

  • Patienterne har muligvis ikke haft > 450 mg/m^2 doxorubicin
  • Patienterne har muligvis ikke haft > 3000 centigray (cGy) til felter, der omfatter hele bækkenet

• Patienter må ikke være i anden systemisk terapi inden for følgende intervaller før studieindskrivning:

  • 1 uge efter stereotaktisk radiokirurgi af hjernen eller tilsvarende teknologi
  • 4 uger efter cytotoksisk kemoterapi eller ekstern strålebehandling
  • 6 uger efter kemoterapiregimer inklusive BCNU (carmustin) eller mitomycin C

  • Patienter, der oplever melanomprogression (efter responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] 1.1-kriterier), mens de er på eller efter behandling med programmeret celledød 1 (PD-1) eller PD-ligand-1 (PDL-1) antistof, kan deltage i denne undersøgelse

    • BEMÆRK: Patienter skal være uden PD-1/PDL-antistof i mindst 2 uger for at vurdere for forsinket toksicitet, før de indskrives og får INCB024360; patienter, der er tilmeldt 2 uger og op til 6 uger efter den sidste dosis af PD-/PDL-1-antistof, vil tilmeldes kohorte B og modtage 100 mg BID af INCB024360; patienter indrulleret ud over 6 ugers perioden efter fejlbehæftet anti-PD-1/PDL-1 vil blive indskrevet i kohorte A; kohorte A-patienter vil modtage 300 mg BID af INCB024360; patienter må ikke have aktiv grad 2 autoimmun toksicitet tilskrevet disse antistoffer ved start af undersøgelsen

  • 8 uger efter ipilimumab, andet cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4) antistof eller andet immunologisk aktivt antistof

    • BEMÆRK: Patienter, der tidligere modtager CTLA-4, anti-PD1-antistof eller anden immunologisk behandling, skal vise tegn på normal hypofysefunktion ved baseline og må ikke have aktiv grad 2 autoimmun toksicitet tilskrevet disse antistoffer ved start af undersøgelsen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levetid på mindst 6 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL
• Hæmoglobin > 9 g/dL
• Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (bilirubin < 3 x institutionel øvre normalgrænse for Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) op til 2,5 gange øvre normalgrænse (ULN)
• Kreatinin < 1,5 x institutionel øvre grænse for normal OR
• Kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Protrombintid (PT), internationalt normaliseret forhold (INR) =< 1,5 x institutionel ULN, medmindre patienten er terapeutisk antikoaguleret; hvis på antikoagulantia, skal PT/INR være inden for passende antikoaguleringsgrænser for den kliniske indikation; patienter, der får antikoagulantia, kan deltage i forsøget, hvis deres antikoagulering kan stoppes sikkert i flere dage på tidspunktet for hver biopsi
• Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) op til 4 gange ULN, hvis thyroxin (T4) er normalt
• T4 inden for normale grænser; hvis unormalt og patienten får thyreoidea-substitutionsterapi, kan thyreoideamedicinen justeres, og T4 kan testes igen
• Patienter skal udtrykke humant leukocytantigen (HLA) -A1+, -A2+ eller -A3+ (80 % af patienterne)

• Lactatdehydrogenase (LDH) < 5 × øvre normalgrænse

  • (BEMÆRK: disse kriterier vil selektere mod patienter med omfangsrig sygdom og vil selektere for patienter med mindre sygdom og tidligere sygdom)
• Deltagerne må ikke have haft tidligere autoimmune lidelser, der kræver cytotoksisk eller immunsuppressiv terapi, eller autoimmune lidelser med visceral involvering; deltagere må ikke have en aktiv eller inaktiv autoimmun lidelse (f.eks. leddegigt, moderat eller svær psoriasis, multipel sklerose, inflammatorisk tarmsygdom osv.); deltagere, der modtager terapi for en autoimmun eller inflammatorisk sygdom, der kræver disse terapier, er også udelukket

• Følgende vil ikke være ekskluderende:

  • Løst ipilimumab-associeret inflammatorisk sygdom
  • Tilstedeværelsen af ​​laboratoriebevis for autoimmun sygdom (f.eks. positiv antinukleært antistof [ANA]-titer) uden associerede symptomer
  • Personer med vitiligo, thyroiditis eller atopisk dermatitis, men ellers ikke opfylder dette kriterium, kan blive tilmeldt; enkeltsager kan drøftes med sponsor
• Sandsynligvis ikke helbredes med operation alene
• Modtager ikke terapi i øjeblikket

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 48 timer før påbegyndelse af protokolbehandling

  • BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention eller afholdenhed) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter at have afsluttet administrationen af ​​INCB024360 og MELITAC 12.1
  • BEMÆRK: forsøgspersoner betragtes som ikke i den fødedygtige alder, hvis de er kirurgisk sterile, har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral oophorektomi eller er postmenopausale; overgangsalderen er den alder, der er forbundet med fuldstændig ophør af menstruationscyklus og menstruation, og indebærer tab af reproduktionspotentiale; efter en praktisk definition antager begrebet overgangsalderen efter 1 år uden menstruation med en passende klinisk profil i den passende alder
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået cytotoksisk kemoterapi, strålebehandling, interferon (IFN), immunsuppressiv behandling eller steroider inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig efter bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Ipilimumab eller anden immunologisk aktiv behandling inden for 8 uger efter tilmelding; BEMÆRK: Patienter, der oplever melanomprogression (efter RECIST 1.1-kriterier), mens de er på eller efter behandling med PD-1- eller PDL-1-antistof, kan tilmeldes denne undersøgelse

• Aktiv immunsuppressiv terapi, inklusive samtidig systemisk immunsuppressiv terapi eller steroidbehandling med mere end 7 på hinanden følgende dage med steroider inden for de foregående 4 uger

  • Anvendelse af prednison eller tilsvarende < 0,125 mg/kg/dag (absolut maksimum på 10 mg/dag) som erstatningsbehandling er tilladt
  • Inhalerede kortikosteroider er tilladt
• Hjerte-kar-sygdom, der opfylder en af ​​følgende: kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse III eller IV), aktiv angina pectoris eller nyligt myokardieinfarkt eller akut koronarsyndrom (inden for de sidste 6 måneder)
• Anamnese med perifer vaskulær sygdom (PVD), der har krævet kirurgisk eller perkutan indgreb eller dokumenteret PVD, der kræver medicinsk behandling med medicin såsom acetylsalicylsyre (ASA) + clopidogrel; patienter med diabetes, der ikke er velkontrolleret, er udelukket fra deltagelse; ikke velkontrolleret defineres som et hæmoglobin (Hgb) A1C på mere end 7,5 %
• Aktuel eller historie med systemisk autoimmun sygdom, der kræver systemisk terapi, inklusive signifikant autoimmunitet forbundet med tidligere ipilimumab-behandling eller terapi med antistoffer mod PD-1 eller PD-L1

• Cirrhose, kronisk hepatitis C virus positivitet eller kronisk hepatitis B infektion; forsøgspersoner, som muligvis ikke tolererer immunmedieret hepatitis på grund af kompromitteret leverreserve, er også udelukket fra deltagelse, herunder: forsøgspersoner med omfattende levermetastaser (som vurderet af investigator); forsøgspersoner, der drikker mere end to standard alkoholholdige drikkevarer om dagen på regelmæssig basis; forsøgspersoner, der regelmæssigt indtager mere end 2 gram acetaminophen om dagen

  • En positiv hepatitis B-serologi, der indikerer tidligere immunisering (dvs. hepatitis B-overfladeantistof [HBsAb]-positivt og hepatitis B-kerneantistof [HBcAb]-negativ), eller en fuldt løst akut hepatitis B-infektion er ikke et udelukkelseskriterium
• Patienter, der får andre undersøgelsesmidler for melanom
• Patienter, der har haft en grad et eller grad to gastrointestinale bivirkninger under eller efter at have modtaget anti-CTLA-4, anti-PD1 eller anti-PD, uden en koloskopi, der bekræfter fuldstændig opløsning af bivirkningen
• Patienter, der har oplevet tarmperforering, neurologisk involvering, Guillain Barré syndrom, Myasthenia Gravis, Steven Johnson syndrom og andre vanskelige hændelser eller grad 4 ikke-laboratorietoksicitet
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Graviditet, amning eller uvillig til at tage tilstrækkelig prævention under behandlingen

  • BEMÆRK: gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med INCB024360 og MELITAC 12.1

• Kendt human immundefektvirus (HIV) eller anden historie med immundefektsygdom

  • BEMÆRK: HIV-positive patienter, der tager antiretroviral kombinationsterapi, er ikke kvalificerede

• Omfattende aktiv hjernesygdom, herunder symptomatiske hjernemetastaser eller tilstedeværelsen af ​​leptomeningeal sygdom

  • Patienter med hjernemetastaser, efter endelig behandling med kirurgi eller stereotaktisk stråling og stabile steroider i > 4 uger, er berettigede

• Enhver malignitet, der ikke har været i fuldstændig remission i mindst 3 år

  • BEMÆRK: Patienter med helbredt basal- eller pladecellehudkræft er ikke udelukket; patienter med tidligere udskåret in situ-kræft, inklusive bryst-, livmoderhals-, tyktarms-, overfladisk blære, prostata eller andet kropssystem, er ikke udelukket; studieadgang vil blive tilladt efter hovedefterforskerens skøn
  • BEMÆRK: tilbagevenden af ​​in situ cancer eller tumor på tidspunktet for studiestart vil være udelukkende
• Monoaminoxidase (MAO)-hæmmerbrug inden for de seneste 3 uger eller tidligere tegn på serotonergt syndrom
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som INCB024360, MELITAC 12.1 eller andre vaccinekomponenter
• Forudgående organallotransplantation eller allogen transplantation, hvis det transplanterede væv stadig er på plads
• Medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter investigatorens mening ville udelukke deltagelse i undersøgelsen eller patienters evne til selv at give informeret samtykke
• Anamnese med lungesygdom såsom emfysem eller kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), (tvungen ekspiratorisk volumen på et sekund [FEV1] > 60 % af forventet for højde og alder); lungefunktionstest (PFT'er) er påkrævet hos patienter med langvarig rygehistorie eller symptomer på respiratorisk dysfunktion
• Anvendelse af enhver UDP-glucuronosyltransferase 1-familie, polypeptid A9 (UGT1A9)-hæmmer, herunder: acitretin, amitriptylin, androsteron, cyclosporin, dasatinib, diclofenac, diflunisal, efavirenz, erlotinib, østradiol (17-beta), flutamid, glycerin, gefyrzhettin, gemyrzhettin, syre Glycyrrhizin, imatinib, imipramin, ketoconazol, linjinsyre, mefenaminsyre, mycophenolsyre, nifluminsyre, nilotinib, phenobarbital, phenylbutazon, phenytoin, sondecid propofol, quinidin, ritonavir, sorafenib Screening gennem opfølgningsperioden
• Lavdosis Coumadin (1 mg) er acceptabel; dog er doser, der øger INR, ikke tilladt; hvis et alternativ til Coumadin-baserede antikoagulantia ikke kan anvendes, bør INR overvåges ugentligt efter påbegyndelse af behandlingen og ved seponering af INCB024360, indtil INR normalisering