Epacadostat 和疫苗疗法治疗 III-IV 期黑色素瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学或细胞学证实的恶性黑色素瘤；患者可能患有原发性皮肤、粘膜或眼部黑色素瘤或未知原发部位的转移

  • 注意：患者必须有可测量的疾病，定义为至少 1 个病灶可以在至少 1 个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录的最长直径）>= 20 毫米，常规胸部x 射线或螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺 >= 10 mm

• 经临床标准验证的不可切除的 III 期或 IV 期（包括复发性黑色素瘤），或黑色素瘤的多处皮肤/软组织转移患者可能可切除但被判断未来复发风险超过 70%（例如，大淋巴结肿大、远处皮肤转移或多发转移黑色素瘤转移）；肿瘤被认为适合活检（切除、切开或核心，每个活检日期至少有 100 mm^3 肿瘤体积）和细针穿刺 (FNA) 活检

  • 注意：最理想的情况是，在试验期间，患者的肿瘤可以进行三个系列活检；对于只有一个或两个肿瘤可接近活检的患者，先前活检的可用肿瘤块可用作预处理样本，但前提是福尔马林固定的肿瘤组织可用且足以提供至少 20 个未染色的载玻片，其中有足够的肿瘤用于分析
  • 注意：患有不可切除的晚期 III 期或 IV 期黑色素瘤（包括复发性黑色素瘤）的患者只有在至少一种其他一线全身治疗（辅助治疗除外）失败的情况下才有资格；此要求的例外情况是那些拒绝和/或没有资格接受其他全身治疗的患者

  • 注意：v-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同系物 B 抑制剂 (BRAFi) 应考虑用于所有“不可切除”或具有 BRAFV600E 突变的转移性黑色素瘤；对于低负担的运输疾病患者，可以在没有事先全身治疗的情况下进入试验

    • IV 期无疾病迹象 (NED) 被排除在该标准之外

• 患者可能既往接受过全身治疗，且对既往治疗方案的数量没有限制，但以下情况除外：

  • 患者可能未服用 > 450 mg/m^2 阿霉素
  • 患者可能未对涵盖整个骨盆的射野进行 > 3000 厘戈瑞 (cGy)

• 在参加研究之前，患者不得在以下时间间隔内接受任何其他全身治疗：

  • 大脑立体定向放射外科手术或类似技术后 1 周
  • 细胞毒性化疗或外照射放疗后 4 周
  • 包括 BCNU（卡莫司汀）或丝裂霉素 C 在内的化疗方案后 6 周

  • 在接受程序性细胞死亡 1 (PD-1) 或 PD 配体-1 (PDL-1) 抗体治疗期间或之后经历黑色素瘤进展（根据实体瘤反应评估标准 [RECIST] 1.1 标准）的患者可以参加本研究

    • 注意：患者必须停止使用 PD-1/PDL-抗体至少 2 周，以评估延迟毒性，然后才能入组和接受 INCB024360；在最后一次 PD-/PDL-1 抗体给药后 2 周至 6 周内入组的患者将入组 B 组并接受 100 mg BID 的 INCB024360；抗 PD-1/PDL-1 失败后 6 周后入组的患者将入组 A；队列 A 患者将接受 300 mg BID 的 INCB024360；在研究开始时，患者不得因这些抗体而出现 2 级活动性自身免疫毒性

  • 易普利姆玛、其他细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抗体或其他免疫活性抗体后 8 周

    • 注意：之前接受过 CTLA-4、抗 PD1 抗体或其他免疫治疗的患者必须在基线时表现出正常垂体功能的证据，并且在研究开始时不得具有归因于这些抗体的活动性 2 级自身免疫毒性
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• 至少6个月的预期寿命
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• 血红蛋白 > 9 克/分升
• 总胆红素 < 1.5 x 机构正常上限（胆红素 < 3 × 机构正常上限对于吉尔伯特综合征）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）高达正常上限 (ULN) 的 2.5 倍
• 肌酐 < 1.5 x 机构正常上限或
• 肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 凝血酶原时间 (PT)、国际标准化比率 (INR) =< 1.5 x 机构 ULN，除非患者进行抗凝治疗；如果使用抗凝剂，PT/INR 需要在临床适应症的适当抗凝范围内；正在接受抗凝剂治疗的患者如果在每次活检时可以安全地停止抗凝剂几天，则可以参加试验
• 如果甲状腺素 (T4) 正常，则促甲状腺激素 (TSH) 高达 ULN 的 4 倍
• T4 在正常范围内；如果异常且患者正在接受甲状腺替代治疗，则可能会调整甲状腺药物并可能会重新测试 T4
• 患者必须表达人类白细胞抗原 (HLA) -A1+、-A2+ 或 -A3+（80% 的患者）

• 乳酸脱氢酶 (LDH) < 5 × 正常上限

  • （注意：这些标准将针对患有大块疾病的患者进行选择，而将针对疾病较少和疾病较早的患者进行选择）
• 参与者之前不得患有需要细胞毒性或免疫抑制治疗的自身免疫性疾病，或内脏受累的自身免疫性疾病；参与者不得患有活动性或非活动性自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎、中度或重度牛皮癣、多发性硬化症、炎症性肠病等）；正在接受需要这些疗法的自身免疫性疾病或炎症性疾病治疗的参与者也被排除在外

• 以下将不排除：

  • 解决了 ipilimumab 相关的炎症性疾病
  • 存在自身免疫性疾病的实验室证据（例如抗核抗体 [ANA] 滴度阳性）但无相关症状
  • 患有白斑病、甲状腺炎或特应性皮炎但在其他方面不符合该标准的受试者可以入组；个别情况可与申办方协商
• 单靠手术不太可能治愈
• 目前未接受治疗

• 有生育能力的女性必须在开始方案治疗前 48 小时内进行阴性妊娠试验

  • 注意：有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法或禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 INCB024360 和 MELITAC 12.1 给药后 4 个月内使用充分的避孕措施
  • 注意：如果受试者手术不育、接受过子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术，或者绝经后，则被认为没有生育能力；更年期是与月经周期和月经完全停止相关的年龄，意味着生殖潜能的丧失；根据实际定义，该术语假定在 1 年后没有月经且在适当年龄具有适当临床特征的更年期
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过细胞毒性化疗、放疗、干扰素 (IFN)、免疫抑制治疗或类固醇的患者，或因药物引起的不良事件 (AE) 尚未恢复的患者超过 4 周前给药
• 入组后 8 周内使用 Ipilimumab 或其他免疫活性疗法；注意：在使用 PD-1 或​​ PDL-1 抗体治疗期间或之后经历黑色素瘤进展（根据 RECIST 1.1 标准）的患者可以参加本研究

• 主动免疫抑制治疗，包括同时进行全身免疫抑制治疗或在前 4 周内连续使用类固醇超过 7 天的类固醇治疗

  • 允许使用泼尼松或等效剂量 < 0.125 mg/kg/天（绝对最大值为 10 mg/天）作为替代疗法
  • 允许吸入皮质类固醇
• 符合以下条件之一的心血管疾病：充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）、活动性心绞痛或近期心肌梗塞或急性冠脉综合征（最近 6 个月内）
• 需要手术或经皮介入治疗的外周血管疾病 (PVD) 病史，或有记录的 PVD ​​需要使用乙酰水杨酸 (ASA) + 氯吡格雷等药物进行医疗管理；糖尿病控制不佳的患者被排除在外；控制不佳定义为血红蛋白 (Hgb) A1C 大于 7.5%
• 需要全身治疗的全身性自身免疫性疾病的当前或病史，包括与先前易普利姆玛治疗或 PD-1 或​​ PD-L1 抗体治疗相关的显着自身免疫

• 肝硬化、慢性丙型肝炎病毒阳性或慢性乙型肝炎感染；由于肝储备受损而可能不能耐受免疫介导的肝炎的受试者也被排除在参与之外，包括：具有广泛肝转移的受试者（由研究者判断）；每天定期饮用超过两种标准酒精饮料的受试者；每天定期摄入超过 2 克对乙酰氨基酚的受试者

  • 表明先前免疫接种的乙型肝炎血清学阳性（即乙型肝炎表面抗体 [HBsAb] 阳性和乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 阴性）或完全解决的急性乙型肝炎感染不是排除标准
• 正在接受任何其他黑色素瘤研究药物的患者
• 在接受抗 CTLA-4、抗 PD1 或抗 PD 治疗期间或之后发生一级或二级胃肠道不良事件的患者，未经结肠镜检查证实不良事件完全解决
• 经历过肠穿孔、神经系统受累、格林巴利综合征、重症肌无力、史蒂文约翰逊综合征和其他顽固事件或 4 级非实验室毒性的患者
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况

• 怀孕、哺乳或不愿在治疗期间采取充分的避孕措施

  • 注意：孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受 INCB024360 和 MELITAC 12.1 治疗，则应停止母乳喂养

• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或其他免疫缺陷病史

  • 注意：接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合资格

• 广泛的活动性脑病，包括有症状的脑转移或存在软脑膜病

  • 患有脑转移的患者，在通过手术或立体定向放射进行根治性治疗并稳定停用类固醇 > 4 周后，符合条件

• 任何至少 3 年未完全缓解的恶性肿瘤

  • 注意：不排除已治愈的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌患者；不排除有原位癌切除史的患者，包括乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、浅表膀胱癌、前列腺癌或其他身体系统；研究进入将由首席研究员自行决定
  • 注意：在进入研究时原位癌或肿瘤的复发将被排除在外
• 在过去 3 周内使用过单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂或之前有 5-羟色胺综合征的证据
• 归因于与 INCB024360、MELITAC 12.1 或其他疫苗成分具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 先前的同种异体器官移植或同种异体移植，如果移植的组织仍在原位
• 研究者认为会妨碍参与研究或患者无法为自己提供知情同意的医学或精神疾病
• 肺病史，例如肺气肿或慢性阻塞性肺病 (COPD)，（一秒用力呼气量 [FEV1] > 身高和年龄预测值的 60%）；有长期吸烟史或呼吸功能障碍症状的患者需要进行肺功能测试 (PFT)
• 使用任何 UDP 葡萄糖醛酸转移酶 1 家族多肽 A9 (UGT1A9) 抑制剂，包括：阿维A、阿米替林、雄酮、环孢菌素、达沙替尼、双氯芬酸、二氟尼柳、依非韦伦、厄洛替尼、雌二醇（17-β）、氟他胺、吉非替尼、吉非贝齐、甘草次酸，甘草甜素、伊马替尼、丙咪嗪、酮康唑、亚油酸、甲芬那酸、麦考酚酸、尼氟酸、尼罗替尼、苯巴比妥、保泰松、苯妥英钠、丙磺舒异丙酚、奎尼丁、利托那韦、索拉非尼、磺吡酮、丙戊酸和维拉帕米从筛选到随访期
• 低剂量香豆素（1 毫克）是可以接受的；但是，不允许增加 INR 的剂量；如果不能使用基于香豆素的抗凝剂的替代品，则应在开始治疗后和停止 INCB024360 后每周监测 INR，直至 INR 正常化