흑색종을 발현하는 NY-ESO-1 환자를 위한 NY-ESO-1을 표적으로 하는 T 세포 수용체 면역요법
2016년 5월 19일 업데이트: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
흑색종을 발현하는 NY-ESO-1 환자에서 림프 고갈 후 NY-ESO-1 항원 및 알데스류킨을 인식하는 T 세포 수용체로 형질도입된 CD62L+-유래 T 림프구의 제2상 연구
배경:
국립암연구소(NCI) 수술 분과는 흑색종 환자를 치료하기 위한 실험적 치료법을 개발했습니다. 환자에게서 백혈구를 채취하여 실험실에서 대량으로 배양하고 유전자 변형한 다음 세포를 다시 환자에게 제공하는 것입니다. 인내심 있는. 이전 연구에서 국립암연구소 외과 분과에서는 항-ESO-1 유전자와 일종의 바이러스(레트로바이러스)를 사용하여 이러한 종양과 싸우는 세포(항-ESO-1 세포)를 만들었습니다. 이 치료를 받은 환자의 약 절반이 종양의 축소를 경험했습니다. 이 연구에서 우리는 특정 세포 유형에 대해 선택된 항-ESO-1 세포를 생산하는 약간 다른 방법을 사용하고 있으며, 우리가 희망하는 것은 종양을 축소시키는 데 더 좋을 것입니다.
목표:
이 연구의 목적은 표면에 ESO-1 분자에 대한 수용체를 발현하는 종양과 싸우는 세포(유전자 변형 세포)가 흑색종 종양을 수축시킬 수 있는지, 이 치료가 안전한지 확인하는 것입니다.
적임:
-종양 표면에 ESO-1 분자가 있는 암에 걸린 18세 이상의 성인
설계:
- 정밀 검사 단계: 환자는 국립 보건원(NIH) 임상 센터에서 외래 환자로 진료를 받고 필요에 따라 병력 및 신체 검사, 스캔, 엑스레이, 실험실 검사 및 기타 검사를 받게 됩니다.
- 백혈구 성분채집술: 환자가 연구에 대한 모든 요구 사항을 충족하는 경우 백혈구 성분채집술을 수행하여 항 ESO-1 세포를 만드는 백혈구를 얻습니다. {Leukapheresis는 환자에게서 백혈구만을 제거하는 일반적인 절차입니다.}
- 치료: 일단 세포가 성장하면 환자는 컨디셔닝 화학 요법, 항-ESO 1 세포 및 알데스류킨을 위해 병원에 입원하게 됩니다. 그들은 치료를 위해 약 4주 동안 병원에 머물 것입니다.
후속 조치: 환자는 신체 검사, 부작용 검토, 실험실 테스트 및 스캔을 위해 처음 1년 동안 약 1-3개월마다 그리고 종양이 축소되는 동안 6개월에서 1년마다 병원으로 돌아갑니다. . 후속 방문은 최대 2일이 소요됩니다.
연구 개요
상태
종료됨
상세 설명
배경:
- NY-ESO-1(ESO) 종양/고환 항원을 인식하는 T 세포 수용체(TCR)는 레트로바이러스에 클로닝되었으며 인간 말초 혈액 림프구(PBL)를 유전적으로 변형하여 인간 백혈구 항원(HLA)을 인식하도록 사용할 수 있습니다. -A2+, ESO+ 종양
- 항-ESO TCR을 발현하는 PBL은 ALVAC 백신과 함께 또는 없이 알데스류킨과 함께 수술 지점에서 림프구 고갈 화학요법 후 흑색종 환자 21명에게 투여되었고, 그 결과 10명의 환자(47%)에서 객관적인 종양 퇴행(완전 또는 부분 퇴행)이 나타났습니다.
- 뮤린 세포를 사용하는 동물 모델과 시험관 내 인간 T 세포 실험에서, na(SqrRoot) ve T 세포(TNaive)를 포함하는 분화 62L(CD62L)의 림프 귀소 및 분화 마커 클러스터를 발현하는 T 세포 하위 집합 세포(TSCM) 및 중앙 기억 T 세포(TCM)는 전체 PBL 및 CD62L-PBL에 비해 생체 내 전이 후 우수한 지속성을 포함하여 입양 세포 요법에 대해 우수한 특성을 갖는 것으로 나타났습니다.
목표:
기본 목표:
- 항-ESO TCR 조작된 CD62L+ 유래 림프구와 비골수성 림프구 고갈 준비 요법에 따른 고용량 알데스류킨의 투여가 객관적인 후퇴율(부분 반응(PR) + 완전 반응(CR))을 초래할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 흑색 종 종양.
보조 목표:
- 유전적으로 조작되고 입양 전송된 CD62L+ 파생 림프구의 지속성을 결정합니다.
- 이 치료 요법의 독성 프로필을 결정합니다.
적임:
다음과 같은 환자:
- 인간 백혈구 항원(HLA)-A*0201 양성
- 18세 이상
- ESO 항원을 발현하는 전이성 흑색종이 있는 경우
환자는 다음이 없을 수 있습니다.
- 고용량 알데스류킨 투여에 대한 금기.
설계:
- 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 백혈구 성분채집술에 의해 얻어지며 CliniMACS 자기 세포 분리 장치를 사용하여 CD62L에 대한 양성 선택을 거쳐 덜 분화된 TNaive, TSCM 및 TCM 하위 집합을 강화합니다.
- 농축된 CD62L+ 림프구는 T-세포 성장을 자극하기 위해 항-CD3(OKT3) 및 알데스류킨의 존재 하에서 배양된 다음 항-ESO TCR로 형질도입됩니다.
- 모든 환자는 시클로포스파미드 및 플루다라빈의 비골수파괴 림프구 고갈 예비 요법을 받게 됩니다.
- 0일에 환자는 항-ESO TCR 유전자 형질도입 CD62L+ 유래 림프구를 받은 다음 고용량 알데스류킨을 시작합니다.
- 평가 가능한 병변의 완전한 평가는 세포 제품 투여 후 6주(+/- 2주)에 수행됩니다.
- 주요 목표는 효능입니다. 이 연구는 개선된 반응을 위해 수용할 수 없을 정도로 낮은 40% 전체 반응률(p0=0.40)을 배제하기 위해 II상 최적 설계(Simon R, Controlled Clinical Trials 10:1-10, 1989)를 사용하여 수행될 것입니다. 65%의 비율(p1=0.65). 이 연구는 처음에 11명의 평가 가능한 환자를 등록하고 11명 중 0~5명이 반응을 보이면 더 이상 환자가 누적되지 않습니다. 처음 11명의 환자 중 6명 이상이 반응을 보이면 누적은 총 20명의 환자가 등록될 때까지 계속됩니다. 20명의 환자(55%)에서 11개 이상의 반응이 있었다면 이는 이후 시험에서 추가 연구를 보증하기에 충분히 흥미로울 것입니다. 평가할 수 없는 매우 적은 수의 환자를 허용하기 위해 발생 한도는 22명의 환자로 설정됩니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
2
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
-포함 기준:
- 다음 방법 중 하나로 평가할 때 ESO를 발현하는 측정 가능한 전이성 흑색종: 종양 조직에 대한 역전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 또는 절제된 조직의 면역조직화학 또는 ESO와 반응하는 혈청 항체.
- 국립암연구소(NCI) 병리검사실에서 전이성 흑색종 진단 확정.
- 직경 1cm 미만의 무증상 뇌 전이가 3개 이하인 환자가 대상입니다. 정위 방사선 수술로 치료받은 병변은 환자가 적격하려면 치료 후 1개월 동안 임상적으로 안정적이어야 합니다. 수술로 절제된 뇌 전이 환자가 자격이 있습니다.
- 18세 이상 70세 이하.
- 내구성 있는 위임장에 기꺼이 서명합니다.
- 사전 동의 문서를 이해하고 서명할 수 있습니다.
- ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)의 임상 수행 상태 0 또는 1
- 3개월 이상의 기대 수명
- 환자는 인간 백혈구 항원(HLA)-A*0201 양성이어야 합니다.
- 두 성별의 환자는 이 연구에 등록한 시점부터 치료 후 최대 4개월 동안 피임을 할 의향이 있어야 합니다.
혈청학:
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체에 대한 혈청음성. (이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 다릅니다. HIV 혈청 반응 양성인 환자는 면역 능력이 감소하여 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.)
- B형 간염 항원에 대한 혈청 음성 및 C형 간염 항체에 대한 혈청 음성입니다. C형 간염 항체 검사가 양성이면 환자는 RT-PCR로 항원 존재 여부를 검사해야 하며 C형 간염 바이러스(HCV) 리보핵산(RNA) 음성이어야 합니다.
- 임신 가능성이 있는 여성은 태아에 대한 치료의 잠재적으로 위험한 영향 때문에 임신 테스트에서 음성 결과를 받아야 합니다.
혈액학
- 필그라스팀의 지원 없이 1000/mm(3)보다 큰 절대 호중구 수
- 백혈구(WBC) 3000/mm(3) 이상
- 혈소판 수 100,000/mm(3) 이상
- 헤모글로빈 > 8.0g/dl
화학:
- 혈청 ALT(alanine aminotransferase)/AST(aspartate aminotransferase) 정상 상한치의 2.5배 이하
- 혈청 크레아티닌 1.6mg/dl 이하
- 총 빌리루빈이 3.0 mg/dl 미만이어야 하는 길버트 증후군 환자를 제외하고 총 빌리루빈이 1.5 mg/dl 이하입니다.
환자가 예비 요법을 받는 시점에 이전의 전신 요법 이후 4주 이상이 경과해야 하며, 환자의 독성이 1등급 이하로 회복되어야 합니다(탈모증 또는 백반증과 같은 독성 제외).
참고: 모든 독성이 1등급 이하로 회복되거나 섹션 2.1의 적격성 기준에 명시된 대로 환자는 지난 3주 이내에 경미한 수술 절차를 거쳤을 수 있습니다.
- 항세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA4) 항체 요법을 포함하여 항암 면역 반응에 영향을 미칠 수 있는 항체 요법을 받은 시점부터 환자가 항체 수준을 허용하는 예비 요법을 받는 시점까지 6주가 경과해야 합니다. 감소.
참고: 이전에 이필리무맙을 투여받았고 문서화된 위장(GI) 독성이 있는 환자는 정상적인 결장 생검과 함께 정상적인 대장내시경 검사를 받아야 합니다.
제외 기준:
- 태아 또는 유아에 대한 치료의 잠재적으로 위험한 영향으로 인해 임신 중이거나 모유 수유 중인 가임 여성.
- 모든 형태의 원발성 면역결핍(예: 중증 복합 면역결핍 질환).
- 활성 전신 감염, 응고 장애 또는 심혈관, 호흡기 또는 면역 체계의 기타 주요 의학적 질병, 심근 경색, 심장 부정맥, 폐쇄성 또는 제한성 폐 질환.
- 동시 기회 감염(이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 달라집니다. 면역 능력이 저하된 환자는 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.
- 동시 전신 스테로이드 요법.
- 이 연구에 사용된 모든 약제에 대한 심각한 즉각적인 과민 반응의 병력.
- 관상 동맥 재개통 또는 허혈 증상의 병력
45% 이하의 문서화된 좌심실 박출률(LVEF). 다음과 같은 환자에게는 검사가 필요합니다.
- 심방 세동, 심실 빈맥, 2도 또는 3도 심장 차단을 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 유의한 심방 및/또는 심실 부정맥
- 만 60세 이상
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 모든 참가자
환자는 시클로포스파미드 및 플루다라빈으로 구성된 표준 NCI(National Cancer Institute) 수술 분과의 비골수성 림프구 고갈 준비 요법을 받은 후 항-NY ESO-1 T 세포 수용체(TCR) 분화 클러스터 62L의 정맥(IV) 주입을 받게 됩니다. (CD62L)+ 조작된 말초 혈액 림프구(PBL) 및 알데스류킨
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알데스류킨 720,000 IU/kg 정맥 주사(IV)(총 체중 기준) 약 8시간마다(+/- 1시간) 세포 주입 24시간 이내에 시작하여 최대 5일 동안 계속(최대 15회 투여) .
환자는 시클로포스파마이드와 플루다라빈으로 구성된 비골수파괴 림프구 고갈 준비 요법을 받은 후 항-NY ESO-1 T 세포 수용체(TCR) CD62L+ 세포와 고용량 알데스류킨을 투여받게 됩니다. 0일째에 세포(1x10e9 ~ 2x10e11)를 20-30분에 걸쳐 Patient Care Unit에 정맥 주사합니다.
-7일 및 -6일: 사이클로포스파미드 60mg/kg/일 X 2일 250ml 덱스트로스 5% 물(D5W)에 정맥 주사(IV), Mesna 15mg/kg/일 X 2일 1시간 동안.
-5~-1일: 플루다라빈 25mg/m(2)/일 정맥 피기백(IVPB) 매일 30분 동안 5일.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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흑색종 종양의 객관적 반응(완전 반응(CR) + 부분 반응(PR))
기간: 3 개월
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반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)에 의해 결정되었습니다.
완전 반응(CR)은 모든 표적 병변이 사라지는 것입니다.
부분 반응(PR)은 기준선 합계 LD를 기준으로 삼는 표적 병변의 가장 긴 직경(LD)의 합계가 30% 이상 감소한 것입니다.
진행(PD)은 치료 시작 이후 기록된 최소 합계 LD 또는 하나 이상의 새로운 병변 출현을 기준으로 하는 표적 병변의 LD 합계가 20% 이상 증가한 것입니다.
안정적인 질병(SD)은 PR 자격을 갖추기에 충분한 축소도 아니고 최소 합계 LD를 참조로 삼는 PD 자격을 갖추기에 충분한 증가도 아닙니다.
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3 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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유전 공학적으로 입양 전송된 분화 클러스터 62L(CD62L) + 파생 림프구의 지속성
기간: 3 개월
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형광 활성 세포 분류(FACS)에 의한 효소 연결 면역흡착점(ELISPOT) 및 테트라머 분석을 통해 세포의 지속성을 추정합니다.
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3 개월
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부작용이 있는 참가자 수
기간: 3 개월
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부작용이 있는 참가자 수는 다음과 같습니다.
부작용의 자세한 목록은 부작용 모듈을 참조하십시오.
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3 개월
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Dudley ME, Yang JC, Sherry R, Hughes MS, Royal R, Kammula U, Robbins PF, Huang J, Citrin DE, Leitman SF, Wunderlich J, Restifo NP, Thomasian A, Downey SG, Smith FO, Klapper J, Morton K, Laurencot C, White DE, Rosenberg SA. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol. 2008 Nov 10;26(32):5233-9. doi: 10.1200/JCO.2008.16.5449. Epub 2008 Sep 22.
- Rosenberg SA, Yang JC, Sherry RM, Kammula US, Hughes MS, Phan GQ, Citrin DE, Restifo NP, Robbins PF, Wunderlich JR, Morton KE, Laurencot CM, Steinberg SM, White DE, Dudley ME. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2011 Jul 1;17(13):4550-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0116. Epub 2011 Apr 15.
- Klebanoff CA, Gattinoni L, Torabi-Parizi P, Kerstann K, Cardones AR, Finkelstein SE, Palmer DC, Antony PA, Hwang ST, Rosenberg SA, Waldmann TA, Restifo NP. Central memory self/tumor-reactive CD8+ T cells confer superior antitumor immunity compared with effector memory T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jul 5;102(27):9571-6. doi: 10.1073/pnas.0503726102. Epub 2005 Jun 24.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작
2014년 2월 1일
기본 완료 (실제)
2016년 2월 1일
연구 완료 (실제)
2016년 2월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2014년 2월 12일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2014년 2월 12일
처음 게시됨 (추정)
2014년 2월 13일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
2016년 6월 24일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2016년 5월 19일
마지막으로 확인됨
2016년 5월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 140058
- 14-C-0058
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
아니
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