- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT02062359
NY-ESO-1:een kohdistettu T-solureseptoriimmunoterapia potilaille, joilla on NY-ESO-1:tä ilmentävä melanooma
Vaiheen II tutkimus CD62L+:sta peräisin olevista T-lymfosyyteistä, jotka on transdusoitu T-solureseptorilla, joka tunnistaa NY-ESO-1-antigeenin ja aldesleukiinin lymfodepleetion jälkeen potilailla, joilla on NY-ESO-1:tä ilmentävä melanooma
Tausta:
National Cancer Institute (NCI) Surgery Branch on kehittänyt melanoomapotilaiden hoitoon kokeellisen terapian, jossa potilaalta otetaan valkosoluja, kasvatetaan niitä laboratoriossa suuria määriä, muunnetaan niitä geneettisesti ja palautetaan sitten solut takaisin kärsivällinen. Aiemmassa tutkimuksessa NCI Surgery Branch käytti anti-ESO-1-geeniä ja virustyyppiä (retrovirus) näiden kasvaimia vastaan taistelevien solujen (anti-ESO-1-solujen) valmistamiseen. Noin puolella tätä hoitoa saaneista potilaista kasvaimet pienenivät. Tässä tutkimuksessa käytämme hieman erilaista menetelmää tuottaa tietylle solutyypille valittuja anti-ESO-1-soluja, joiden toivomme saavan kasvaimet kutistumaan paremmin.
Tavoitteet:
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, voivatko nämä kasvaimia taistelevat solut (geneettisesti muunnetut solut), jotka ilmentävät pinnallaan ESO-1-molekyylin reseptoria, aiheuttaa melanoomakasvaimien kutistumista ja onko tämä hoito turvallinen.
Kelpoisuus:
- Yli 18-vuotiaat aikuiset, joilla on syöpä, jonka kasvainpinnalla on ESO-1-molekyyli
Design:
- Valmisteluvaihe: Potilaat nähdään avohoidossa National Institutes of Healthin (NIH) kliinisessä keskuksessa, ja heille tehdään historiallinen ja fyysinen tutkimus, skannaukset, röntgenkuvat, laboratoriotutkimukset ja muut tarpeen mukaan
- Leukafereesi: Jos potilaat täyttävät kaikki tutkimuksen vaatimukset, heille tehdään leukafereesi valkosolujen saamiseksi anti-ESO-1-solujen valmistamiseksi. {Leukafereesi on yleinen toimenpide, joka poistaa potilaasta vain valkosolut.}
- Hoito: Kun heidän solunsa ovat kasvaneet, potilaat viedään sairaalaan hoitavaan kemoterapiaan, anti-ESO 1 -soluihin ja aldesleukiiniin. He jäävät sairaalaan hoitoon noin 4 viikkoa.
Seuranta: Potilaat palaavat klinikalle fyysiseen tutkimukseen, sivuvaikutusten tarkasteluun, laboratoriotutkimuksiin ja skannauksiin noin 1–3 kuukauden välein ensimmäisen vuoden ajan ja sitten 6 kuukauden–1 vuoden välein niin kauan kuin heidän kasvaimiaan pienenevät. . Seurantakäynnit kestävät jopa 2 päivää.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
- T-solureseptori (TCR), joka tunnistaa NY-ESO-1 (ESO) kasvain/kivesantigeenin, on kloonattu retrovirukseen, ja sitä voidaan käyttää geneettisesti modifioimaan ihmisen perifeerisen veren lymfosyyttejä (PBL), jotta ne tunnistavat ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) -A2+, ESO+ kasvaimet
- Anti-ESO TCR:ää ilmentäviä PBL:itä on annettu aldesleukiinin kanssa ALVAC-rokotteen kanssa tai ilman sitä 21 potilaalle, joilla on melanooma lymfodepletoivan kemoterapian jälkeen kirurgian osastolla, mikä on johtanut objektiiviseen kasvaimen regressioon (täydellinen tai osittainen regressio) kymmenellä potilaalla (47 %).
- Eläinmalleissa, joissa käytettiin hiiren soluja, ja kokeissa ihmisen T-soluilla in vitro, T-solualajoukot, jotka ekspressoivat lymfoidin kohdennus- ja erilaistumismarkkeriklusteria 62L (CD62L), mukaan lukien na(SqrRoot)ve T-solut (TNaive), kantasolumuisti T soluilla (TSCM) ja keskusmuistin T-soluilla (TCM) osoitettiin olevan paremmat ominaisuudet verrattuna koko PBL:ään ja CD62L-PBL:ään adoptiivisessa soluterapiassa, mukaan lukien ylivoimainen pysyvyys in vivo -siirron jälkeen.
Tavoitteet:
Ensisijainen tavoite:
- Sen määrittämiseksi, voiko anti-ESO TCR -muokattujen CD62L+-peräisten lymfosyyttien ja suuriannoksisten aldesleukiinien antaminen ei-myeloablatiivisen lymfodepletoivan preparatiivisen hoito-ohjelman jälkeen johtaa objektiiviseen regressionopeuteen (osittainen vaste (PR) + täydellinen vaste (CR)) melanoomakasvaimia.
Toissijaiset tavoitteet:
- Määritä geneettisesti muokattujen, adoptiivisesti siirrettyjen CD62L+-peräisten lymfosyyttien pysyvyys.
- Määritä tämän hoito-ohjelman toksisuusprofiili.
Kelpoisuus:
Potilaat, jotka ovat:
- Ihmisen leukosyyttiantigeeni (HLA)-A*0201-positiivinen
- 18 vuotta täyttänyt tai vanhempi
- sinulla on metastaattinen melanooma, joka ilmentää ESO-antigeeniä
Potilailla ei välttämättä ole:
- Vasta-aiheet suurten aldesleukiiniannosten antamiselle.
Design:
- Perifeerisen veren mononukleaariset solut (PBMC) saadaan leukafereesillä, ja ne läpikäyvät positiivisen valikoinnin CD62L:lle käyttämällä CliniMACS-magneettista soluerotuslaitetta rikastamaan vähemmän erilaistuneet TNaive-, TSCM- ja TCM-alajoukot.
- Rikastettuja CD62L+-lymfosyyttejä viljellään anti-CD3:n (OKT3) ja aldesleukiinin läsnä ollessa T-solujen kasvun stimuloimiseksi, minkä jälkeen ne transdusoidaan anti-ESO TCR:llä.
- Kaikki potilaat saavat syklofosfamidia ja fludarabiinia ei-myeloablatiivisen lymfosyyttejä tuhoavan preparatiivisen hoito-ohjelman.
- Päivänä 0 potilaat saavat anti-ESO TCR -geenitransdusoimia CD62L+ -peräisiä lymfosyyttejä ja aloittavat sitten suuren annoksen aldesleukiinia.
- Arvioitavien leesioiden täydellinen arviointi suoritetaan 6 viikkoa (+/- 2 viikkoa) solutuotteen annon jälkeen.
- Ensisijainen tavoite on tehokkuus. Tutkimus suoritetaan käyttäen vaiheen II optimaalista suunnittelua (Simon R, Controlled Clinical Trials 10:1-10, 1989), jotta voidaan sulkea pois liian alhainen 40 %:n kokonaisvasteprosentti (p0=0,40) paremman vasteen puolesta. 65 % (p1 = 0,65). Tähän tutkimukseen otetaan aluksi 11 arvioitavissa olevaa potilasta, ja jos 0–5 11:stä saa vasteen, uusia potilaita ei kerry. Jos 6 tai useampi ensimmäisestä 11 potilaasta saa vasteen, karttumista jatketaan, kunnes yhteensä 20 potilasta on otettu mukaan. Jos 20 potilaalla (55 %) olisi 11 tai enemmän vastetta, tämä olisi tarpeeksi mielenkiintoista oikeuttaakseen lisätutkimukset myöhemmissä tutkimuksissa. Karttuman enimmäismääräksi asetetaan 22 potilasta, jotta voidaan ottaa huomioon erittäin pieni määrä arvioimattomia potilaita.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
-SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Mitattavissa oleva metastaattinen melanooma, joka ilmentää ESO:ta, arvioituna jollakin seuraavista menetelmistä: käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktio (RT-PCR) kasvainkudoksessa tai resektoidun kudoksen immunohistokemialla tai seerumin vasta-aineella, joka reagoi ESO:n kanssa.
- National Cancer Instituten (NCI) patologian laboratorion vahvistama metastaattisen melanooman diagnoosi.
- Potilaat, joilla on 3 tai vähemmän halkaisijaltaan alle 1 cm:n aivometastaaseja ja jotka ovat oireettomia, ovat kelvollisia. Stereotaktisella radiokirurgialla hoidettujen leesioiden on oltava kliinisesti stabiileja 1 kuukauden ajan hoidon jälkeen, jotta potilas olisi kelvollinen. Potilaat, joilla on kirurgisesti leikattu aivometastaaseja, ovat kelvollisia.
- Yli 18-vuotias tai yhtä suuri ja alle 70-vuotias.
- Haluan allekirjoittaa kestävän valtakirjan
- Pystyy ymmärtämään ja allekirjoittamaan tietoisen suostumusasiakirjan
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) kliininen suorituskykytila 0 tai 1
- Elinajanodote yli kolme kuukautta
- Potilaiden tulee olla ihmisen leukosyyttiantigeeni (HLA)-A*0201-positiivisia
- Molempien sukupuolten potilaiden on oltava valmiita harjoittamaan ehkäisyä tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta lähtien ja enintään neljä kuukautta hoidon jälkeen
Serologia:
- Seronegatiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle. (Tässä protokollassa arvioitava kokeellinen hoito riippuu ehjästä immuunijärjestelmästä. HIV-seropositiivisilla potilailla voi olla heikentynyt immuunikyky ja he voivat siten olla vähemmän herkkiä kokeelliselle hoidolle ja alttiimpia sen toksisille vaikutuksille.)
- Seronegatiivinen hepatiitti B -antigeenille ja seronegatiivinen hepatiitti C -vasta-aineelle. Jos hepatiitti C -vasta-ainetesti on positiivinen, potilaan on testattava antigeenin esiintyminen RT-PCR:llä ja hepatiitti C -viruksen (HCV) ribonukleiinihappo (RNA) negatiivinen.
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti hoidon mahdollisesti vaarallisten vaikutusten vuoksi sikiölle.
Hematologia
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä yli 1000/mm(3) ilman filgrastiimin tukea
- Valkosolut (WBC) suurempi tai yhtä suuri kuin 3000/mm(3)
- Verihiutalemäärä suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mm(3)
- Hemoglobiini > 8,0 g/dl
Kemia:
- Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) on pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 kertaa normaalin yläraja
- Seerumin kreatiniini on enintään 1,6 mg/dl
- Kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 mg/dl, paitsi Gilbertsin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava alle 3,0 mg/dl.
Yli neljä viikkoa on kulunut aikaisemmasta systeemisestä hoidosta silloin, kun potilas saa valmistelevaa hoito-ohjelmaa, ja potilaiden toksisuuden on täytynyt olla toipunut asteeseen 1 tai alle (lukuun ottamatta toksisuuksia, kuten hiustenlähtö tai vitiligo).
Huomautus: Potilaille on saatettu tehdä pieniä kirurgisia toimenpiteitä viimeisten 3 viikon aikana, kunhan kaikki toksisuus on toipunut asteeseen 1 tai sitä alhaisemmaksi tai kohdan 2.1 kelpoisuuskriteerien mukaisesti.
- Kuuden viikon on oltava kulunut kaikista vasta-ainehoidosta, joka voi vaikuttaa syövän vastaiseen immuunivasteeseen, mukaan lukien anti-sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni 4 (CTLA4) -vasta-ainehoito, siihen aikaan, kun potilas saa valmistelevan hoito-ohjelman, jotta vasta-ainetasot nousevat lasku.
Huomautus: Potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet ipilimumabia ja joilla on dokumentoitu maha-suolikanavan (GI) toksisuus, on tehtävä normaali kolonoskopia ja normaalit paksusuolen biopsiat.
POISTAMISKRITEERIT:
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät hoidon mahdollisesti vaarallisten vaikutusten vuoksi sikiölle tai lapselle.
- Mikä tahansa primaarisen immuunipuutoksen muoto (kuten vaikea yhdistetty immuunikato).
- Aktiiviset systeemiset infektiot, hyytymishäiriöt tai muut vakavat sydän- ja verisuoni-, hengitys- tai immuunijärjestelmän sairaudet, sydäninfarkti, sydämen rytmihäiriöt, obstruktiivinen tai rajoittava keuhkosairaus.
- Samanaikaiset opportunistiset infektiot (Tässä protokollassa arvioitava kokeellinen hoito riippuu ehjästä immuunijärjestelmästä. Potilaat, joilla on heikentynyt immuunikyky, voivat olla vähemmän herkkiä kokeelliselle hoidolle ja alttiimpia sen toksisille vaikutuksille).
- Samanaikainen systeeminen steroidihoito.
- Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä aineesta.
- Aiempi sepelvaltimon revaskularisaatio tai iskeemiset oireet
Dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on enintään 45 %. Testaus vaaditaan potilailla, joilla on:
- Kliinisesti merkittävät eteis- ja/tai kammion rytmihäiriöt, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: eteisvärinä, kammiotakykardia, toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos
- Ikä yli tai yhtä suuri kuin 60 vuotta
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kaikki osallistujat
Potilaat saavat tavallisen National Cancer Instituten (NCI) Surgery Branchin ei-myeloablatiivisen, lymfaattia heikentävän preparatiivisen hoito-ohjelman, joka koostuu syklofosfamidista ja fludarabiinista ja sen jälkeen suonensisäisenä (IV) infuusiona anti-NY ESO-1 T-solureseptorin (TCR) erilaistumisklusterin 62L. (CD62L)+ -muokattu perifeerisen veren lymfosyytti (PBL) ja aldesleukiini
|
Aldesleukiini 720 000 IU/kg suonensisäisesti (IV) (kokonaispainon perusteella) 15 minuutin aikana noin kahdeksan tunnin välein (+/- 1 tunti) alkaen 24 tunnin sisällä soluinfuusion jälkeen ja jatkuen enintään 5 päivää (enintään 15 annosta) .
Potilaat saavat ei-myeloablatiivista lymfodepletoivaa preparatiivista hoito-ohjelmaa, joka koostuu syklofosfamidista ja fludarabiinista, minkä jälkeen annetaan anti-NY ESO-1 T-solureseptori (TCR) CD62L+ -soluja ja suuri annos aldesleukiinia. Päivänä 0 solut (1x10e9 - 2x10e11) infusoidaan suonensisäisesti potilashoitoyksikköön 20-30 minuutin aikana.
Päivinä -7 ja -6: Syklofosfamidi 60 mg/kg/vrk X 2 päivää suonensisäisesti (IV) 250 ml:ssa 5 % dekstroosia vedessä (D5W) ja Mesnaa 15 mg/kg/vrk X 2 päivää 1 tunnin aikana.
Päivinä -5 - -1: Fludarabiini 25 mg/m(2)/vrk suonensisäinen reppuselkä (IVPB) päivittäin 30 minuutin ajan 5 päivän ajan.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Melanoomakasvainten objektiivinen vaste (täydellinen vaste (CR) + osittainen vaste (PR))
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Vaste määritettiin Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) perusteella.
Täydellinen vaste (CR) tarkoittaa kaikkien kohdevaurioiden häviämistä.
Osittainen vaste (PR) on vähintään 30 %:n lasku kohdeleesioiden pisimmän halkaisijan (LD) summassa, kun otetaan huomioon perusviivasumma LD.
Progressio (PD) on vähintään 20 %:n lisäys kohdevaurioiden LD:n summassa, kun vertailuna käytetään pienintä LD-summaa, joka on kirjattu hoidon aloittamisen jälkeen tai yhden tai useamman uuden leesion ilmaantumista.
Stabiili sairaus (SD) ei ole riittävä kutistuminen PR:n saamiseksi eikä riittävä lisääntyminen PD:n saamiseksi, kun viitteenä käytetään pienintä LD-summaa.
|
3 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Geneettisesti muokatun, adoptiivisesti siirretyn erilaistumisklusterin pysyvyys 62L (CD62L) + johdetut lymfosyytit
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Arvioi solujen pysyvyys entsyymikytkentäisen immunosorbenttipisteen (ELISPOT) ja tetrameerianalyysin avulla fluoresenssiaktivoidulla solulajittelulla (FACS).
|
3 kuukautta
|
|
Haitallisia tapahtumia aiheuttavien osallistujien määrä
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Tässä on haitallisten tapahtumien saaneiden osallistujien määrä.
Katso yksityiskohtainen luettelo haittatapahtumista haittatapahtumamoduulista.
|
3 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Dudley ME, Yang JC, Sherry R, Hughes MS, Royal R, Kammula U, Robbins PF, Huang J, Citrin DE, Leitman SF, Wunderlich J, Restifo NP, Thomasian A, Downey SG, Smith FO, Klapper J, Morton K, Laurencot C, White DE, Rosenberg SA. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol. 2008 Nov 10;26(32):5233-9. doi: 10.1200/JCO.2008.16.5449. Epub 2008 Sep 22.
- Rosenberg SA, Yang JC, Sherry RM, Kammula US, Hughes MS, Phan GQ, Citrin DE, Restifo NP, Robbins PF, Wunderlich JR, Morton KE, Laurencot CM, Steinberg SM, White DE, Dudley ME. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2011 Jul 1;17(13):4550-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0116. Epub 2011 Apr 15.
- Klebanoff CA, Gattinoni L, Torabi-Parizi P, Kerstann K, Cardones AR, Finkelstein SE, Palmer DC, Antony PA, Hwang ST, Rosenberg SA, Waldmann TA, Restifo NP. Central memory self/tumor-reactive CD8+ T cells confer superior antitumor immunity compared with effector memory T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jul 5;102(27):9571-6. doi: 10.1073/pnas.0503726102. Epub 2005 Jun 24.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Neoplastiset prosessit
- Neuroendokriiniset kasvaimet
- Nevi ja melanoomat
- Neoplasman metastaasit
- Melanooma
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Viruksenvastaiset aineet
- HIV-vastaiset aineet
- Antiretroviraaliset aineet
- Reumaattiset aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Antineoplastiset aineet, alkyloiva
- Alkylointiaineet
- Myeloablatiiviset agonistit
- Aldesleukin
- Syklofosfamidi
- Fludarabiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 140058
- 14-C-0058
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .