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Immunothérapie des récepteurs de cellules T ciblant NY-ESO-1 pour les patients atteints de mélanome exprimant NY-ESO-1

19 mai 2016 mis à jour par: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Étude de phase II sur des lymphocytes T dérivés de CD62L+ transduits avec un récepteur de cellules T reconnaissant l'antigène NY-ESO-1 et l'aldesleukine après une lymphodéplétion chez des patients atteints d'un mélanome exprimant NY-ESO-1

Arrière-plan:

La branche de chirurgie du National Cancer Institute (NCI) a mis au point une thérapie expérimentale pour le traitement des patients atteints de mélanome qui consiste à prélever des globules blancs du patient, à les cultiver en laboratoire en grand nombre, à les modifier génétiquement, puis à redonner les cellules au patient. patient. Dans une étude précédente, la branche de chirurgie du NCI a utilisé le gène anti-ESO-1 et un type de virus (rétrovirus) pour fabriquer ces cellules anti-tumorales (cellules anti-ESO-1). Environ la moitié des patients qui ont reçu ce traitement ont connu un rétrécissement de leurs tumeurs. Dans cette étude, nous utilisons une méthode légèrement différente de production des cellules anti-ESO-1 sélectionnées pour un type de cellule spécifique, qui, nous l'espérons, sera meilleure pour faire rétrécir les tumeurs.

Objectifs:

Le but de cette étude est de voir si ces cellules antitumorales (cellules génétiquement modifiées) qui expriment le récepteur de la molécule ESO-1 à leur surface peuvent faire rétrécir les tumeurs du mélanome et de voir si ce traitement est sûr.

Admissibilité:

- Adultes de 18 ans et plus atteints d'un cancer qui a la molécule ESO-1 sur les surfaces tumorales

Conception:

  • Étape de travail : les patients seront vus en ambulatoire au centre clinique des National Institutes of Health (NIH) et subiront un historique et un examen physique, des scanners, des radiographies, des tests de laboratoire et d'autres tests si nécessaire
  • Leucaphérèse : si les patients répondent à toutes les exigences de l'étude, ils subiront une leucaphérèse pour obtenir des globules blancs afin de fabriquer les cellules anti-ESO-1. {Leucaphérèse est une procédure courante, qui ne retire que les globules blancs du patient.}
  • Traitement : Une fois leurs cellules développées, les patients seront admis à l'hôpital pour la chimiothérapie de conditionnement, les cellules anti-ESO 1 et l'aldesleukine. Ils resteront à l'hôpital pendant environ 4 semaines pour le traitement.

Suivi : les patients reviendront à la clinique pour un examen physique, un examen des effets secondaires, des tests de laboratoire et des analyses environ tous les 1 à 3 mois pendant la première année, puis tous les 6 mois à 1 an tant que leurs tumeurs rétrécissent. . Les visites de suivi prennent jusqu'à 2 jours.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • Un récepteur des lymphocytes T (TCR) qui reconnaît l'antigène tumoral/testiculaire NY-ESO-1 (ESO) a été cloné dans un rétrovirus et peut être utilisé pour modifier génétiquement les lymphocytes du sang périphérique humain (PBL) afin qu'ils reconnaissent l'antigène leucocytaire humain (HLA) -Tumeurs A2+, ESO+
  • Des PBL exprimant le TCR anti-ESO ont été administrés avec de l'aldesleukine avec ou sans vaccin ALVAC à 21 patients atteints de mélanome suite à une chimiothérapie lymphodéplétive à la Branche de Chirurgie, entraînant une régression tumorale objective (régression complète ou partielle) chez dix patients (47%).
  • Dans des modèles animaux utilisant des cellules murines et dans des expériences avec des cellules T humaines in vitro, des sous-ensembles de cellules T exprimant le groupe de marqueurs de différenciation et d'homing lymphoïde de différenciation 62L (CD62L), y compris les cellules T na (SqrRoot) ve (TNaive), la mémoire des cellules souches T (TSCM) et les lymphocytes T à mémoire centrale (TCM), se sont avérés avoir des attributs supérieurs par rapport aux PBL entiers et CD62L-PBL pour la thérapie cellulaire adoptive, y compris une persistance supérieure après le transfert in vivo.

Objectifs:

Objectif principal:

- Déterminer si l'administration de lymphocytes dérivés de CD62L+ anti-ESO TCR et d'aldesleukine à haute dose à la suite d'un schéma préparatif non myéloablatif lymphodépléteur peut entraîner un taux de régression objectif (réponse partielle (RP) + réponse complète (RC)) de tumeurs du mélanome.

Objectifs secondaires :

  • Déterminer la persistance des lymphocytes dérivés de CD62L + génétiquement modifiés et transférés de manière adoptive.
  • Déterminer le profil de toxicité de ce régime de traitement.

Admissibilité:

Les patients qui sont :

  • Antigène leucocytaire humain (HLA)-A*0201 positif
  • 18 ans ou plus
  • Avoir un mélanome métastatique qui exprime l'antigène ESO

Les patients peuvent ne pas avoir :

- Contre-indications à l'administration de fortes doses d'aldesleukine.

Conception:

  • Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) seront obtenues par leucaphérèse et subiront une sélection positive pour CD62L à l'aide d'un appareil de séparation de cellules magnétiques CliniMACS pour enrichir les sous-ensembles TNaive, TSCM et TCM moins différenciés.
  • Les lymphocytes CD62L+ enrichis seront cultivés en présence d'anti-CD3 (OKT3) et d'aldesleukine afin de stimuler la croissance des lymphocytes T, puis transduits avec le TCR anti-ESO.
  • Tous les patients recevront un régime préparatif non myéloablatif de cyclophosphamide et de fludarabine qui épuise les lymphocytes.
  • Au jour 0, les patients recevront des lymphocytes dérivés de CD62L + transduits par le gène TCR anti-ESO, puis commenceront l'aldesleukine à haute dose.
  • Une évaluation complète des lésions évaluables sera réalisée 6 semaines (+/- 2 semaines) suivant l'administration du produit cellulaire.
  • L'objectif principal sera l'efficacité. L'étude sera menée en utilisant une conception optimale de phase II (Simon R, Controlled Clinical Trials 10: 1-10, 1989) afin d'exclure un taux de réponse globale inacceptable de 40 % (p0 = 0,40) en faveur d'une réponse améliorée. taux de 65 % (p1=0,65). Cette étude recrutera initialement 11 patients évaluables, et si 0 à 5 des 11 ont une réponse, aucun autre patient ne sera inscrit. Si 6 ou plus des 11 premiers patients ont une réponse, l'accumulation se poursuivra jusqu'à ce qu'un total de 20 patients aient été inscrits. S'il y avait 11 réponses ou plus chez 20 patients (55 %), cela serait suffisamment intéressant pour justifier une étude plus approfondie dans des essais ultérieurs. Pour tenir compte d'un très petit nombre de patients non évaluables, le plafond d'acquisition sera fixé à 22 patients.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

2

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Mélanome métastatique mesurable qui exprime l'ESO tel qu'évalué par l'une des méthodes suivantes : transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR) sur le tissu tumoral, ou par immunohistochimie du tissu réséqué, ou anticorps sérique réactif avec l'ESO.
  2. Confirmation du diagnostic de mélanome métastatique par le Laboratoire de Pathologie du National Cancer Institute (NCI).
  3. Les patients avec 3 métastases cérébrales ou moins de moins de 1 cm de diamètre et asymptomatiques sont éligibles. Les lésions qui ont été traitées par radiochirurgie stéréotaxique doivent être cliniquement stables pendant 1 mois après le traitement pour que le patient soit éligible. Les patients présentant des métastases cérébrales réséquées chirurgicalement sont éligibles.
  4. Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans.
  5. Disposé à signer une procuration durable
  6. Capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé
  7. Indice de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
  8. Espérance de vie supérieure à trois mois
  9. Les patients doivent être positifs pour l'antigène leucocytaire humain (HLA)-A*0201
  10. Les patients des deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et jusqu'à quatre mois après le traitement

  11. Sérologie :

    • Séronégatif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et donc être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
    • Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et séronégatif pour l'anticorps de l'hépatite C. Si le test d'anticorps de l'hépatite C est positif, le patient doit être testé pour la présence d'antigène par RT-PCR et être négatif pour l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC).
  12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus.

  13. Hématologie

    • Nombre absolu de neutrophiles supérieur à 1000/mm(3) sans le support du filgrastim
    • Globule blanc (GB) supérieur ou égal à 3000/mm(3)
    • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm(3)
    • Hémoglobine > 8,0 g/dl

  14. Chimie:

    • Sérum alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 2,5 fois la limite supérieure de la normale
    • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mg/dl
    • Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dl.

  15. Plus de quatre semaines doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le patient reçoit le régime préparatoire, et les toxicités des patients doivent avoir récupéré à un grade 1 ou moins (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo).

    Remarque : Les patients peuvent avoir subi des interventions chirurgicales mineures au cours des 3 dernières semaines, à condition que toutes les toxicités aient récupéré au niveau 1 ou moins ou comme spécifié dans les critères d'éligibilité de la section 2.1.

  16. Six semaines doivent s'être écoulées entre le moment de toute thérapie par anticorps susceptible d'affecter une réponse immunitaire anticancéreuse, y compris la thérapie par anticorps anti-cytotoxique T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4), et le moment où le patient reçoit le régime préparatoire pour permettre aux niveaux d'anticorps de déclin.

Remarque : Les patients qui ont déjà reçu de l'ipilimumab et qui présentent une toxicité gastro-intestinale (GI) documentée doivent subir une coloscopie normale avec des biopsies coliques normales.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  1. Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson.
  2. Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
  3. Infections systémiques actives, troubles de la coagulation ou autres maladies médicales majeures du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire, infarctus du myocarde, arythmies cardiaques, maladie pulmonaire obstructive ou restrictive.
  4. Infections opportunistes concomitantes (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients qui ont une compétence immunitaire diminuée peuvent être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités).
  5. Corticothérapie systémique concomitante.
  6. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
  7. Antécédents de revascularisation coronarienne ou de symptômes ischémiques

  8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche documentée (FEVG) inférieure ou égale à 45 %. Des tests sont nécessaires chez les patients présentant :

    • Arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré
    • Âge supérieur ou égal à 60 ans

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Tous les participants
Les patients recevront le régime de préparation standard non myéloablatif et lymphodéplétif du National Cancer Institute (NCI) à base de cyclophosphamide et de fludarabine suivi d'une perfusion intraveineuse (IV) du groupe de différenciation 62L du récepteur des lymphocytes T (TCR) anti-NY ESO-1 (CD62L) + lymphocytes du sang périphérique (PBL) modifiés et aldesleukine
Médicament: Aldesleukine
Aldesleukine 720 000 UI/kg par voie intraveineuse (IV) (sur la base du poids corporel total) en 15 minutes environ toutes les huit heures (+/- 1 heure) en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 5 jours (maximum de 15 doses) .
Biologique: Groupe de cellules de différenciation 62L (CD62L)+ anti-NY ESO-1 récepteur des cellules T (TCR)

Les patients recevront un traitement préparatif non myéloablatif lymphodéplétif composé de cyclophosphamide et de fludarabine suivi de l'administration de cellules CD62L+ anti-NY ESO-1 T (TCR) et d'aldesleukine à haute dose.

Au jour 0, les cellules (1x10e9 à 2x10e11) seront perfusées par voie intraveineuse dans l'unité de soins aux patients pendant 20 à 30 minutes.

Médicament: Cyclophosphamide
Aux jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour X 2 jours intraveineux (IV) dans 250 ml de dextrose 5 % dans l'eau (J5S) avec Mesna 15 mg/kg/jour X 2 jours en 1 h.
Médicament: Fludarabine
Aux jours -5 à -1 : Fludarabine 25 mg/m(2)/jour intraveineux superposé (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse objective (réponse complète (RC) + réponse partielle (RP)) des tumeurs de mélanome
Délai: 3 mois
La réponse a été déterminée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle (PR) est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres les plus longs (LD) des lésions cibles en prenant comme référence la somme LD de base. La progression (PD) est une augmentation d'au moins 20% de la somme des DL des lésions cibles en prenant comme référence la plus petite somme des DL enregistrée depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions. La maladie stable (SD) n'est ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour PR ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour PD en prenant comme référence la plus petite somme LD.
3 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Persistance du groupe de différenciation 62L (CD62L) + lymphocytes dérivés génétiquement modifiés et transférés de manière adoptive
Délai: 3 mois
Estimez la persistance des cellules via la tache immunosorbante liée à une enzyme (ELISPOT) et l'analyse des tétramères par tri cellulaire activé par fluorescence (FACS).
3 mois
Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: 3 mois
Voici le nombre de participants avec des événements indésirables. Pour une liste détaillée des événements indésirables, voir le module sur les événements indésirables.
3 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Collaborateurs

National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 février 2014

Achèvement primaire (Réel)

1 février 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

1 février 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 février 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 février 2014

Première publication (Estimation)

13 février 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

24 juin 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 mai 2016

Dernière vérification

1 mai 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 140058
  • 14-C-0058

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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