Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Иммунотерапия Т-клеточного рецептора, нацеленная на NY-ESO-1, у пациентов с меланомой, экспрессирующей NY-ESO-1

19 мая 2016 г. обновлено: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Фаза II исследования CD62L+-производных Т-лимфоцитов, трансдуцированных Т-клеточным рецептором, распознающим антиген NY-ESO-1 и алдеслейкин, после лимфодеплеции у пациентов с меланомой, экспрессирующей NY-ESO-1

Фон:

Отделение хирургии Национального института рака (NCI) разработало экспериментальную терапию для лечения пациентов с меланомой, которая включает в себя взятие лейкоцитов у пациента, выращивание их в лаборатории в больших количествах, их генетическую модификацию, а затем возвращение клеток в организм. пациент. В предыдущем исследовании хирургическое отделение NCI использовало ген анти-ESO-1 и тип вируса (ретровирус) для создания этих клеток, борющихся с опухолью (клетки анти-ESO-1). Около половины пациентов, получивших это лечение, испытали уменьшение размеров своих опухолей. В этом исследовании мы используем несколько иной метод получения клеток анти-ESO-1, отобранных для определенного типа клеток, которые, как мы надеемся, будут лучше уменьшать размеры опухолей.

Цели:

Цель этого исследования — выяснить, могут ли эти борющиеся с опухолью клетки (генетически модифицированные клетки), которые экспрессируют рецептор молекулы ESO-1 на своей поверхности, вызывать уменьшение опухоли меланомы, и выяснить, безопасно ли это лечение.

Право на участие:

- Взрослые 18 лет и старше с раком, у которого есть молекула ESO-1 на поверхности опухоли.

Дизайн:

  • Стадия работы: пациенты будут наблюдаться амбулаторно в клиническом центре Национального института здравоохранения (NIH) и проходить анамнез и физикальное обследование, сканирование, рентген, лабораторные анализы и другие тесты по мере необходимости.
  • Лейкаферез: если пациенты соответствуют всем требованиям для исследования, они будут подвергнуты лейкаферезу, чтобы получить лейкоциты для производства клеток против ESO-1. {Лейкаферез — обычная процедура, при которой у пациента удаляются только лейкоциты.}
  • Лечение: как только их клетки вырастут, пациенты будут госпитализированы для проведения кондиционирующей химиотерапии, клеток анти-ESO 1 и альдеслейкина. Они пробудут в больнице около 4 недель для лечения.

Последующее наблюдение: пациенты будут возвращаться в клинику для физического осмотра, обзора побочных эффектов, лабораторных анализов и сканирования примерно каждые 1-3 месяца в течение первого года, а затем каждые 6 месяцев до 1 года, пока их опухоли уменьшаются. . Повторные визиты занимают до 2 дней.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

  • Рецептор Т-клеток (TCR), который распознает антиген опухоли/семенников NY-ESO-1 (ESO), был клонирован в ретровирус и может быть использован для генетической модификации лимфоцитов периферической крови человека (PBL), чтобы они распознавали антиген лейкоцитов человека (HLA). -A2+, ESO+ опухоли
  • PBL, экспрессирующие анти-ESO TCR, вводили с альдеслейкином с вакциной ALVAC или без нее 21 пациенту с меланомой после лимфодеплетирующей химиотерапии в отделении хирургии, что привело к объективной регрессии опухоли (полной или частичной регрессии) у десяти пациентов (47%).
  • В моделях на животных с использованием мышиных клеток и в экспериментах с Т-клетками человека in vitro субпопуляции Т-клеток, экспрессирующие кластер лимфоидных маркеров самонаведения и дифференцировки дифференцировки 62L (CD62L), включая на(SqrRoot) ve Т-клетки (TNaive), Т-клетки памяти стволовых клеток Было показано, что клетки (TSCM) и Т-клетки центральной памяти (TCM) обладают превосходными свойствами по сравнению с целыми PBL и CD62L-PBL для адоптивной клеточной терапии, включая превосходную персистенцию после переноса in vivo.

Цели:

Основная цель:

- Чтобы определить, может ли введение лимфоцитов, полученных из CD62L+, сконструированных против ESO TCR, плюс высокие дозы альдеслейкина после немиелоаблативного лимфодеплетирующего подготовительного режима привести к объективной скорости регрессии (частичный ответ (PR) + полный ответ (CR)) меланомные опухоли.

Второстепенные цели:

  • Определить персистенцию генно-инженерных, адоптивно перенесенных лимфоцитов, происходящих из CD62L+.
  • Определите профиль токсичности этой схемы лечения.

Право на участие:

Пациенты, которые:

  • Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-A*0201 положительный
  • 18 лет и старше
  • Имеют метастатическую меланому, экспрессирующую антиген ESO.

У пациентов может отсутствовать:

- Противопоказания для введения высоких доз альдеслейкина.

Дизайн:

  • Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) будут получены с помощью лейкафереза ​​и подвергнуты положительной селекции на CD62L с использованием аппарата для разделения магнитных клеток CliniMACS для обогащения менее дифференцированными субпопуляциями TNaive, TSCM и TCM.
  • Обогащенные CD62L+ лимфоциты культивируют в присутствии анти-CD3 (OKT3) и альдеслейкина для стимуляции роста Т-клеток, а затем трансдуцируют анти-ESO TCR.
  • Все пациенты будут получать немиелоаблативную препаративную схему лечения циклофосфамидом и флударабином, истощающую лимфоциты.
  • В день 0 пациенты будут получать CD62L+-производные лимфоциты, трансдуцированные геном TCR против ESO, а затем начнут принимать высокие дозы альдеслейкина.
  • Полная оценка поражений, поддающихся оценке, будет проведена через 6 недель (+/- 2 недели) после введения клеточного продукта.
  • Основной целью будет эффективность. Исследование будет проводиться с использованием оптимального дизайна фазы II (Simon R, Controlled Clinical Trials 10:1-10, 1989), чтобы исключить неприемлемо низкую 40% общую частоту ответа (p0=0,40) в пользу улучшенного ответа. показатель 65% (p1=0,65). В это исследование первоначально войдут 11 поддающихся оценке пациентов, и если от 0 до 5 из 11 будут иметь ответ, то дополнительные пациенты не будут начислены. Если у 6 или более из первых 11 пациентов есть ответ, то набор будет продолжаться до тех пор, пока в общей сложности не будет зарегистрировано 20 пациентов. Если бы было 11 или более ответов у 20 пациентов (55%), это было бы достаточно интересно, чтобы оправдать дальнейшее изучение в более поздних исследованиях. Чтобы учесть очень небольшое количество неоценимых пациентов, потолок начисления будет установлен на уровне 22 пациентов.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

2

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Поддающаяся измерению метастатическая меланома, экспрессирующая ESO, оцениваемая одним из следующих методов: полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) на опухолевой ткани, или иммуногистохимия резецированной ткани, или сывороточные антитела, реагирующие с ESO.
  2. Подтверждение диагноза метастатической меланомы лабораторией патологии Национального института рака (NCI).
  3. Пациенты с 3 или менее метастазами в головной мозг, диаметром менее 1 см и бессимптомными, имеют право на участие. Поражения, которые лечили с помощью стереотаксической радиохирургии, должны быть клинически стабильными в течение 1 месяца после лечения, чтобы пациент соответствовал критериям. Пациенты с хирургически резецированными метастазами в головной мозг имеют право на участие.
  4. Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен 70 годам.
  5. Готов подписать доверенность на длительный срок
  6. Способен понять и подписать документ об информированном согласии
  7. Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
  8. Ожидаемая продолжительность жизни более трех месяцев
  9. Пациенты должны быть положительными по человеческому лейкоцитарному антигену (HLA)-A*0201.
  10. Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после лечения.

  11. Серология:

    • Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. У ВИЧ-серопозитивных пациентов может быть снижена иммунная компетентность и, следовательно, они менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
    • Серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и должен быть отрицательным по рибонуклеиновой кислоте (РНК) вируса гепатита С (ВГС).
  12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасного воздействия лечения на плод.

  13. Гематология

    • Абсолютное количество нейтрофилов более 1000/мкл (3) без поддержки филграстимом
    • Лейкоциты (WBC) больше или равны 3000/мм(3)
    • Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм (3)
    • Гемоглобин > 8,0 г/дл

  14. Химия:

    • Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке меньше или равен 2,5-кратному превышению верхней границы нормы
    • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл
    • Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше 3,0 мг/дл.

  15. С момента любой предшествующей системной терапии на момент получения пациентом подготовительного режима должно пройти более четырех недель, а токсичность пациента должна быть снижена до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).

    Примечание. Пациенты могут подвергаться незначительным хирургическим вмешательствам в течение последних 3 недель при условии, что все проявления токсичности восстановились до степени 1 или ниже или в соответствии с критериями приемлемости в Разделе 2.1.

  16. Со времени любой терапии антителами, которая может повлиять на противораковый иммунный ответ, включая терапию антителами против цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4), должно пройти шесть недель до того момента, когда пациент получает препаративный режим, чтобы позволить уровням антител снизиться. отклонить.

Примечание. Пациентам, которые ранее получали ипилимумаб и у которых задокументирована токсичность желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), должна быть проведена нормальная колоноскопия с нормальными биоптатами толстой кишки.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью из-за потенциально опасных последствий лечения для плода или младенца.
  2. Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
  3. Активные системные инфекции, нарушения свертывания крови или другие серьезные заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной систем, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, обструктивные или рестриктивные заболевания легких.
  4. Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
  5. Сопутствующая системная стероидная терапия.
  6. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
  7. История коронарной реваскуляризации или ишемических симптомов

  8. Документированная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее или равна 45%. Тестирование необходимо у пациентов с:

    • Клинически значимые предсердные и/или желудочковые аритмии, включая, но не ограничиваясь: фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, блокаду сердца второй или третьей степени
    • Возраст больше или равен 60 годам

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Все участники
Пациенты будут получать стандартную немиелоаблативную лимфодеплетирующую препаративную схему отделения хирургии Национального института рака (NCI), состоящую из циклофосфамида и флударабина, с последующим внутривенным (в/в) вливанием анти-NY ESO-1 Т-клеточного рецептора (TCR) кластера дифференцировки 62L. (CD62L) + сконструированный лимфоцит периферической крови (PBL) и альдеслейкин
Лекарство: Альдеслейкин
Альдеслейкин 720 000 МЕ/кг внутривенно (в/в) (в зависимости от общей массы тела) в течение 15 минут примерно каждые восемь часов (+/- 1 час), начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 5 дней (максимум 15 доз) .
Биологический: Анти-NY ESO-1 Т-клеточный рецептор (TCR) кластер дифференцировки 62L (CD62L) + клетки

Пациенты будут получать немиелоаблативную лимфодеплетирующую препаративную схему, состоящую из циклофосфамида и флударабина с последующим введением клеток CD62L+ анти-NY ESO-1 Т-клеточного рецептора (TCR) и высокой дозы альдеслейкина.

В день 0 клетки (от 1x10e9 до 2x10e11) будут вводиться внутривенно в отделении ухода за пациентами в течение 20-30 минут.

Лекарство: Циклофосфамид
В дни -7 и -6: циклофосфамид 60 мг/кг/день X 2 дня внутривенно (в/в) в 250 мл 5% декстрозы в воде (D5W) с Месной 15 мг/кг/день X 2 дня в течение 1 часа.
Лекарство: Флударабин
В дни с -5 по -1: флударабин 25 мг/м2/день внутривенно контрейлерно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Объективный ответ (полный ответ (CR) + частичный ответ (PR)) опухолей меланомы
Временное ограничение: 3 месяца
Ответ определяли по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). Полный ответ (ПО) — это исчезновение всех поражений-мишеней. Частичный ответ (PR) представляет собой уменьшение суммы наибольшего диаметра (LD) очагов поражения не менее чем на 30%, принимая в качестве эталона исходную сумму LD. Прогрессирование (PD) представляет собой увеличение суммы LD поражений-мишеней не менее чем на 20 %, принимая в качестве эталона наименьшую сумму LD, зарегистрированную с момента начала лечения, или появления одного или нескольких новых поражений. Стабильное заболевание (SD) не является ни достаточным уменьшением, чтобы квалифицировать PR, ни достаточным увеличением, чтобы квалифицировать PD, принимая в качестве эталона наименьшую сумму LD.
3 месяца

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Персистенция генетически сконструированного, адоптивно перенесенного кластера дифференцировки 62L (CD62L) + производных лимфоцитов
Временное ограничение: 3 месяца
Оцените персистенцию клеток с помощью иммуноферментного пятна (ELISPOT) и анализа тетрамеров с помощью сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS).
3 месяца
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: 3 месяца
Вот количество участников с неблагоприятными событиями. Подробный список нежелательных явлений см. в модуле нежелательных явлений.
3 месяца

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Соавторы

National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 февраля 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 февраля 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 февраля 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

12 февраля 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 февраля 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

13 февраля 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

24 июня 2016 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

19 мая 2016 г.

Последняя проверка

1 мая 2016 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 140058
  • 14-C-0058

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться