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Inmunoterapia del receptor de células T dirigida a NY-ESO-1 para pacientes con melanoma que expresa NY-ESO-1

19 de mayo de 2016 actualizado por: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Estudio de fase II de linfocitos T derivados de CD62L+ transducidos con un receptor de células T que reconoce el antígeno NY-ESO-1 y la aldesleucina después del agotamiento de los linfocitos en pacientes con melanoma que expresa NY-ESO-1

Fondo:

La Rama de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) ha desarrollado una terapia experimental para el tratamiento de pacientes con melanoma que consiste en tomar glóbulos blancos del paciente, cultivarlos en el laboratorio en grandes cantidades, modificarlos genéticamente y luego devolver las células al paciente. En un estudio anterior, la Rama de Cirugía del NCI usó el gen anti-ESO-1 y un tipo de virus (retrovirus) para producir estas células que combaten los tumores (células anti-ESO-1). Aproximadamente la mitad de los pacientes que recibieron este tratamiento experimentaron una reducción de sus tumores. En este estudio, estamos utilizando un método ligeramente diferente para producir células anti-ESO-1 seleccionadas para un tipo de célula específico, que esperamos sea mejor para reducir los tumores.

Objetivos:

El propósito de este estudio es ver si estas células que combaten los tumores (células modificadas genéticamente) que expresan el receptor de la molécula ESO-1 en su superficie pueden hacer que los tumores de melanoma se reduzcan y ver si este tratamiento es seguro.

Elegibilidad:

-Adultos mayores de 18 años con cáncer que tiene la molécula ESO-1 en las superficies tumorales

Diseño:

  • Etapa de preparación: los pacientes serán atendidos como pacientes ambulatorios en el Centro clínico de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y se someterán a un historial y examen físico, tomografías, radiografías, pruebas de laboratorio y otras pruebas según sea necesario.
  • Leucoféresis: Si los pacientes cumplen con todos los requisitos para el estudio, se les realizará una leucoféresis para obtener glóbulos blancos para hacer las células anti ESO-1. {La leucaféresis es un procedimiento común que extrae solo los glóbulos blancos del paciente.}
  • Tratamiento: Una vez que sus células hayan crecido, los pacientes serán ingresados ​​en el hospital para la quimioterapia de acondicionamiento, las células anti-ESO 1 y la aldesleukina. Permanecerán en el hospital durante aproximadamente 4 semanas para el tratamiento.

Seguimiento: los pacientes regresarán a la clínica para un examen físico, una revisión de los efectos secundarios, pruebas de laboratorio y exploraciones aproximadamente cada 1 a 3 meses durante el primer año, y luego cada 6 meses a 1 año mientras sus tumores se estén reduciendo. . Las visitas de seguimiento tardan hasta 2 días.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Fondo:

  • Un receptor de células T (TCR) que reconoce el antígeno tumoral/testicular NY-ESO-1 (ESO) se ha clonado en un retrovirus y se puede utilizar para modificar genéticamente los linfocitos de sangre periférica humana (PBL) para que reconozcan el antígeno leucocitario humano (HLA) -Tumores A2+, ESO+
  • Se administraron PBL que expresan el anti-ESO TCR con aldesleucina con o sin la vacuna ALVAC a 21 pacientes con melanoma después de quimioterapia de depleción de linfocitos en la Rama de Cirugía, lo que resultó en una regresión objetiva del tumor (regresión completa o parcial) en diez pacientes (47 %).
  • En modelos animales que utilizan células murinas y en experimentos con células T humanas in vitro, los subconjuntos de células T que expresan el grupo de marcadores de diferenciación y localización linfoide de diferenciación 62L (CD62L), incluidas las células T na(SqrRoot) ve (TNaive), células T de memoria de células madre Se demostró que las células T de memoria central (TSCM) y las células T de memoria central (TCM) tienen atributos superiores en comparación con PBL completos y CD62L-PBL para la terapia celular adoptiva, incluida una persistencia superior después de la transferencia in vivo.

Objetivos:

Objetivo primario:

- Determinar si la administración de linfocitos derivados de CD62L+ modificados por ingeniería genética anti-ESO TCR más dosis altas de aldesleucina después de un régimen preparatorio de depleción linfoide no mieloablativo puede dar lugar a una tasa de regresión objetiva (respuesta parcial [RP] + respuesta completa [RC]) de tumores de melanoma.

Objetivos secundarios:

  • Determinar la persistencia de linfocitos derivados de CD62L+ modificados genéticamente y transferidos adoptivamente.
  • Determinar el perfil de toxicidad de este régimen de tratamiento.

Elegibilidad:

Pacientes que son:

  • Antígeno leucocitario humano (HLA)-A*0201 positivo
  • 18 años de edad o más
  • Tienen melanoma metastásico que expresa el antígeno ESO

Los pacientes pueden no tener:

- Contraindicaciones para la administración de altas dosis de aldesleukina.

Diseño:

  • Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se obtendrán mediante leucaféresis y se someterán a una selección positiva para CD62L utilizando un aparato de separación de células magnéticas CliniMACS para enriquecer los subconjuntos TNaive, TSCM y TCM menos diferenciados.
  • Los linfocitos CD62L+ enriquecidos se cultivarán en presencia de anti-CD3 (OKT3) y aldesleucina para estimular el crecimiento de células T, y luego se transducirán con anti-ESO TCR.
  • Todos los pacientes recibirán un régimen preparatorio de ciclofosfamida y fludarabina depletor de linfocitos no mieloablativo.
  • El día 0, los pacientes recibirán linfocitos derivados de CD62L+ transducidos con el gen anti-ESO TCR y luego comenzarán con una dosis alta de aldesleukina.
  • Se realizará una evaluación completa de las lesiones evaluables 6 semanas (+/- 2 semanas) después de la administración del producto celular.
  • El objetivo principal será la eficacia. El estudio se llevará a cabo utilizando un diseño óptimo de fase II (Simon R, Controlled Clinical Trials 10:1-10, 1989) para descartar una tasa de respuesta global inaceptablemente baja del 40% (p0=0,40) a favor de una respuesta mejorada. tasa del 65% (p1=0,65). Este estudio reclutará inicialmente a 11 pacientes evaluables, y si 0 a 5 de los 11 tienen una respuesta, entonces no se acumularán más pacientes. Si 6 o más de los primeros 11 pacientes tienen una respuesta, la acumulación continuaría hasta que se hayan inscrito un total de 20 pacientes. Si hubo 11 o más respuestas en 20 pacientes (55%), esto sería lo suficientemente interesante como para justificar un estudio adicional en ensayos posteriores. Para permitir un número muy pequeño de pacientes invaluables, el límite máximo de acumulación se establecerá en 22 pacientes.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

2

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 70 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Melanoma metastásico medible que expresa ESO evaluado por uno de los siguientes métodos: reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) en tejido tumoral, o por inmunohistoquímica de tejido resecado, o anticuerpo sérico reactivo con ESO.
  2. Confirmación del diagnóstico de melanoma metastásico por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
  3. Los pacientes con 3 o menos metástasis cerebrales de menos de 1 cm de diámetro y asintomáticos son elegibles. Las lesiones que han sido tratadas con radiocirugía estereotáctica deben estar clínicamente estables durante 1 mes después del tratamiento para que el paciente sea elegible. Los pacientes con metástasis cerebrales resecadas quirúrgicamente son elegibles.
  4. Mayor o igual a 18 años y menor o igual a 70 años.
  5. Dispuesto a firmar un poder notarial duradero
  6. Capaz de entender y firmar el Documento de Consentimiento Informado
  7. Estado funcional clínico del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
  8. Esperanza de vida de más de tres meses
  9. Los pacientes deben ser antígeno leucocitario humano (HLA)-A*0201 positivo
  10. Los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y hasta cuatro meses después del tratamiento.

  11. Serología:

    • Seronegativo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son VIH seropositivos pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
    • Seronegativo para antígeno de hepatitis B y seronegativo para anticuerpo de hepatitis C. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, entonces el paciente debe someterse a una prueba de detección de antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC).
  12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto.

  13. Hematología

    • Recuento absoluto de neutrófilos superior a 1000/mm(3) sin el apoyo de filgrastim
    • Glóbulos blancos (WBC) mayor o igual a 3000/mm(3)
    • Recuento de plaquetas mayor o igual a 100.000/mm(3)
    • Hemoglobina > 8,0 g/dl

  14. Química:

    • Alanina aminotransferasa sérica (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) inferior o igual a 2,5 veces el límite superior de la normalidad
    • Creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dl
    • Bilirrubina total menor o igual a 1,5 mg/dl, excepto en pacientes con Síndrome de Gilberts que deben tener una bilirrubina total menor a 3,0 mg/dl.

  15. Deben haber transcurrido más de cuatro semanas desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que el paciente recibe el régimen preparatorio, y las toxicidades de los pacientes deben haberse recuperado a un grado 1 o menos (excepto las toxicidades como alopecia o vitíligo).

    Nota: Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos menores en las últimas 3 semanas, siempre que todas las toxicidades se hayan recuperado hasta el grado 1 o menos o según lo especificado en los criterios de elegibilidad de la Sección 2.1.

  16. Deben haber transcurrido seis semanas desde el momento de cualquier terapia con anticuerpos que podría afectar una respuesta inmunitaria contra el cáncer, incluida la terapia con anticuerpos contra el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA4), hasta el momento en que el paciente recibe el régimen preparatorio para permitir que los niveles de anticuerpos alcancen rechazar.

Nota: Los pacientes que hayan recibido ipilimumab previamente y tengan toxicidad gastrointestinal (GI) documentada deben tener una colonoscopia normal con biopsias de colon normales.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

  1. Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé.
  2. Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
  3. Infecciones sistémicas activas, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario, infarto de miocardio, arritmias cardíacas, enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva.
  4. Infecciones oportunistas concurrentes (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una competencia inmunológica disminuida pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
  5. Tratamiento concomitante con esteroides sistémicos.
  6. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
  7. Historia de revascularización coronaria o síntomas isquémicos

  8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada menor o igual al 45%. Se requieren pruebas en pacientes con:

    • Arritmias auriculares y/o ventriculares clínicamente significativas, incluidas, entre otras: fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado
    • Edad mayor o igual a 60 años

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Todos los participantes
Los pacientes recibirán el régimen preparatorio estándar no mieloablativo y linfodepletor de la Rama de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) que consta de ciclofosfamida y fludarabina seguido de una infusión intravenosa (IV) del grupo de diferenciación 62L del receptor de células T (TCR) anti-NY ESO-1 (CD62L)+ linfocitos de sangre periférica (PBL) modificados y aldesleukina
Droga: Aldesleukina
Aldesleukin 720 000 UI/kg por vía intravenosa (IV) (basado en el peso corporal total) durante 15 minutos aproximadamente cada ocho horas (+/- 1 hora) comenzando dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de células y continuando hasta 5 días (máximo de 15 dosis) .
Biológico: Grupo de células 62L (CD62L)+ de diferenciación del receptor de células T (TCR) anti-NY ESO-1

Los pacientes recibirán un régimen preparatorio no mieloablativo para la reducción de linfocitos que consta de ciclofosfamida y fludarabina, seguido de la administración de células CD62L+ anti-NY ESO-1 T cell receptor (TCR) y dosis altas de aldesleukina.

El día 0, las células (1x10e9 a 2x10e11) se infundirán por vía intravenosa en la Unidad de Atención al Paciente durante 20-30 minutos.

Droga: Ciclofosfamida
En los días -7 y -6: Ciclofosfamida 60 mg/kg/día X 2 días por vía intravenosa (IV) en 250 ml de dextrosa al 5% en agua (D5W) con Mesna 15 mg/kg/día X 2 días durante 1 h.
Droga: Fludarabina
En los días -5 a -1: Fludarabina 25 mg/m2/día intravenoso superpuesto (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 días.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Respuesta objetiva (Respuesta completa (CR) + Respuesta parcial (PR)) de tumores de melanoma
Periodo de tiempo: 3 meses
La respuesta se determinó mediante los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST). La respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones diana. La respuesta parcial (PR) es una disminución de al menos un 30 % en la suma del diámetro más largo (LD) de las lesiones diana tomando como referencia la suma de la LD inicial. La progresión (PD) es un aumento de al menos un 20% en la suma de las LD de las lesiones diana tomando como referencia la menor suma de LD registrada desde el inicio del tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas. La enfermedad estable (SD) no es una reducción suficiente para calificar para PR ni un aumento suficiente para calificar para PD tomando como referencia la suma más pequeña LD.
3 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Persistencia del grupo de diferenciación 62L (CD62L) + linfocitos derivados modificados genéticamente y transferidos adoptivamente
Periodo de tiempo: 3 meses
Calcule la persistencia de las células a través de la mancha inmunoabsorbente ligada a enzimas (ELISPOT) y el análisis de tetrámeros mediante clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS).
3 meses
Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 3 meses
Este es el número de participantes con eventos adversos. Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
3 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Colaboradores

National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de febrero de 2014

Finalización primaria (Actual)

1 de febrero de 2016

Finalización del estudio (Actual)

1 de febrero de 2016

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

12 de febrero de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de febrero de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

13 de febrero de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

24 de junio de 2016

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

19 de mayo de 2016

Última verificación

1 de mayo de 2016

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 140058
  • 14-C-0058

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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