T-cellereseptorimmunterapi rettet mot NY-ESO-1 for pasienter med NY-ESO-1-uttrykkende melanom
19. mai 2016 oppdatert av: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Fase II-studie av CD62L+-avledede T-lymfocytter transdusert med en T-cellereseptor som gjenkjenner NY-ESO-1-antigenet og Aldesleukin etter lymfodeplesjon hos pasienter med NY-ESO-1-uttrykkende melanom
Bakgrunn:
National Cancer Institute (NCI) Surgery Branch har utviklet en eksperimentell terapi for behandling av pasienter med melanom som innebærer å ta hvite blodlegemer fra pasienten, dyrke dem i laboratoriet i stort antall, genmodifisere dem og deretter gi cellene tilbake til pasient. I en tidligere studie brukte NCI Surgery Branch anti-ESO-1-genet og en type virus (retrovirus) for å lage disse tumorbekjempende cellene (anti-ESO-1-celler). Omtrent halvparten av pasientene som fikk denne behandlingen opplevde krymping av svulstene. I denne studien bruker vi en litt annen metode for å produsere anti-ESO-1-cellene valgt for en spesifikk celletype, som vi håper vil være bedre til å få svulstene til å krympe.
Mål:
Hensikten med denne studien er å se om disse svulstbekjempende cellene (genmodifiserte celler) som uttrykker reseptoren for ESO-1-molekylet på overflaten kan få melanomsvulster til å krympe og for å se om denne behandlingen er trygg.
Kvalifisering:
-Voksne 18 år og eldre med kreft som har ESO-1-molekylet på tumoroverflater
Design:
- Opparbeidingsstadiet: Pasienter vil bli sett på som polikliniske pasienter ved National Institutes of Health (NIH) kliniske senter og gjennomgå en historie og fysisk undersøkelse, skanninger, røntgenbilder, laboratorietester og andre tester etter behov
- Leukaferese: Hvis pasientene oppfyller alle kravene til studien, vil de gjennomgå leukaferese for å få hvite blodceller for å lage anti-ESO-1-cellene. {Leukaferese er en vanlig prosedyre som fjerner bare de hvite blodcellene fra pasienten.}
- Behandling: Når cellene deres har vokst, vil pasientene bli innlagt på sykehuset for kondisjonerende kjemoterapi, anti-ESO 1-cellene og aldesleukin. De vil bli på sykehuset i ca. 4 uker for behandling.
Oppfølging: Pasienter vil returnere til klinikken for en fysisk undersøkelse, gjennomgang av bivirkninger, laboratorietester og skanninger omtrent hver 1-3 måned det første året, og deretter hver 6. måned til 1 år så lenge svulstene krymper . Oppfølgingsbesøk tar opptil 2 dager.
Studieoversikt
Status
Avsluttet
Forhold
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn:
- En T-cellereseptor (TCR) som gjenkjenner NY-ESO-1 (ESO) svulst/testikel-antigenet har blitt klonet inn i et retrovirus og kan brukes til å genetisk modifisere humane perifere blodlymfocytter (PBL) slik at de gjenkjenner humant leukocyttantigen (HLA) -A2+, ESO+ svulster
- PBL som uttrykker anti-ESO TCR har blitt administrert med aldesleukin med eller uten ALVAC-vaksine til 21 pasienter med melanom etter lymfodepletterende kjemoterapi ved kirurgisk avdeling, noe som resulterte i objektiv tumorregresjon (fullstendig eller delvis regresjon) hos ti pasienter (47%).
- I dyremodeller som bruker murine celler og i eksperimenter med humane T-celler in vitro, uttrykker T-celleundergrupper den lymfoide homing- og differensieringsmarkørklyngen av differensiering 62L (CD62L), inkludert na(SqrRoot) ve T-celler (TNaive), stamcelleminne T celler (TSCM) og sentrale minne T-celler (TCM), ble vist å ha overlegne egenskaper sammenlignet med hele PBL og CD62L-PBL for adoptiv celleterapi, inkludert overlegen utholdenhet etter overføring in vivo.
Mål:
Hovedmål:
- For å finne ut om administrering av anti-ESO TCR-konstruerte CD62L+-avledede lymfocytter pluss høydose aldesleukin etter et ikke-myeloablativt lymfodepleterende preparativt regime kan resultere i en objektiv regresjonsrate (partiell respons (PR) + fullstendig respons (CR)) av melanom svulster.
Sekundære mål:
- Bestem persistensen til genmodifiserte, adoptivt overførte CD62L+-avledede lymfocytter.
- Bestem toksisitetsprofilen til dette behandlingsregimet.
Kvalifisering:
Pasienter som er:
- Humant leukocyttantigen (HLA)-A*0201 positivt
- 18 år eller eldre
- Har metastatisk melanom som uttrykker ESO-antigenet
Pasienter har kanskje ikke:
- Kontraindikasjoner for høydose aldesleukinadministrasjon.
Design:
- Perifere mononukleære blodceller (PBMC) vil bli oppnådd ved leukaferese og vil gjennomgå positiv seleksjon for CD62L ved bruk av et magnetisk celleseparasjonsapparat fra CliniMACS for å berike de mindre differensierte TNaive-, TSCM- og TCM-undergruppene.
- De anrikede CD62L+-lymfocyttene vil bli dyrket i nærvær av anti-CD3 (OKT3) og aldesleukin for å stimulere T-cellevekst, deretter transdusert med anti-ESO TCR.
- Alle pasienter vil motta et ikke-myeloablativt lymfocytt-depleterende preparativt regime av cyklofosfamid og fludarabin.
- På dag 0 vil pasienter motta anti-ESO TCR gentransduserte CD62L+-avledede lymfocytter og deretter begynne høydose aldesleukin.
- En fullstendig evaluering av evaluerbare lesjoner vil bli utført 6 uker (+/- 2 uker) etter administrering av celleproduktet.
- Hovedmålet vil være effektivitet. Studien vil bli utført ved å bruke et fase II optimalt design (Simon R, Controlled Clinical Trials 10:1-10, 1989) for å utelukke en uakseptabel lav 40 % total responsrate (p0=0,40) til fordel for en forbedret respons rate på 65 % (p1=0,65). Denne studien vil i utgangspunktet inkludere 11 evaluerbare pasienter, og hvis 0 til 5 av de 11 har en respons, vil ingen flere pasienter påløpe. Hvis 6 eller flere av de første 11 pasientene har en respons, vil akkumuleringen fortsette til totalt 20 pasienter har blitt registrert. Hvis det var 11 eller flere svar hos 20 pasienter (55 %), ville dette være interessant nok til å berettige videre studier i senere studier. For å gi rom for et svært lite antall uvurderlige pasienter, vil opptjeningstaket settes til 22 pasienter.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
2
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år til 70 år (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
-INKLUSJONSKRITERIER:
- Målbart metastatisk melanom som uttrykker ESO som vurdert ved en av følgende metoder: revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (RT-PCR) på tumorvev, eller ved immunhistokjemi av resekert vev, eller serumantistoff som er reaktivt med ESO.
- Bekreftelse av diagnosen metastatisk melanom av Laboratory of Pathology ved National Cancer Institute (NCI).
- Pasienter med 3 eller færre hjernemetastaser som er mindre enn 1 cm i diameter og asymptomatiske er kvalifisert. Lesjoner som er behandlet med stereotaktisk strålekirurgi må være klinisk stabile i 1 måned etter behandling for at pasienten skal være kvalifisert. Pasienter med kirurgisk resekert hjernemetastaser er kvalifisert.
- Større enn eller lik 18 år og under eller lik 70 år.
- Villig til å signere en varig fullmakt
- Kunne forstå og signere dokumentet for informert samtykke
- Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1
- Forventet levetid på mer enn tre måneder
- Pasienter må være positive for humant leukocyttantigen (HLA)-A*0201
- Pasienter av begge kjønn må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for påmelding til denne studien og i opptil fire måneder etter behandling
Serologi:
- Seronegativ for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som er HIV-seropositive kan ha nedsatt immunkompetanse og dermed være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
- Seronegativ for hepatitt B-antigen, og seronegativ for hepatitt C-antistoff. Hvis hepatitt C-antistofftesten er positiv, må pasienten testes for tilstedeværelse av antigen ved RT-PCR og være hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) negativ.
- Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest på grunn av de potensielt farlige effektene av behandlingen på fosteret.
Hematologi
- Absolutt nøytrofiltall større enn 1000/mm(3) uten støtte fra filgrastim
- Hvite blodlegemer (WBC) større enn eller lik 3000/mm(3)
- Blodplateantall større enn eller lik 100 000/mm(3)
- Hemoglobin > 8,0 g/dl
Kjemi:
- Serumalaninaminotransferase (ALAT)/aspartataminotransferase (AST) mindre enn eller lik 2,5 ganger øvre normalgrense
- Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,6 mg/dl
- Total bilirubin mindre enn eller lik 1,5 mg/dl, bortsett fra hos pasienter med Gilberts syndrom som må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dl.
Mer enn fire uker må ha gått siden noen tidligere systemisk terapi på det tidspunktet pasienten mottar det forberedende regimet, og pasientens toksisitet må ha kommet seg til en grad 1 eller mindre (bortsett fra toksisiteter som alopecia eller vitiligo).
Merk: Pasienter kan ha gjennomgått mindre kirurgiske prosedyrer i løpet av de siste 3 ukene, så lenge alle toksisiteter har kommet seg til grad 1 eller mindre eller som spesifisert i kvalifikasjonskriteriene i avsnitt 2.1.
- Seks uker må ha gått fra tidspunktet for enhver antistoffbehandling som kan påvirke en antikreftimmunrespons, inkludert anti-cytotoksisk T-lymfocyttantigen 4 (CTLA4) antistoffbehandling, til det tidspunktet pasienten mottar det forberedende regimet for å tillate antistoffnivåer å avslå.
Merk: Pasienter som tidligere har fått ipilimumab og har dokumentert gastrointestinal (GI) toksisitet må ha normal koloskopi med normale kolonbiopsier.
UTSLUTTELSESKRITERIER:
- Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer på grunn av de potensielt farlige effektene av behandlingen på fosteret eller spedbarnet.
- Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt).
- Aktive systemiske infeksjoner, koagulasjonsforstyrrelser eller andre alvorlige medisinske sykdommer i det kardiovaskulære, luftveiene eller immunsystemet, hjerteinfarkt, hjertearytmier, obstruktiv eller restriktiv lungesykdom.
- Samtidige opportunistiske infeksjoner (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som har nedsatt immunkompetanse kan være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.
- Samtidig systemisk steroidbehandling.
- Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
- Anamnese med koronar revaskularisering eller iskemiske symptomer
Dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på mindre enn eller lik 45 %. Testing er nødvendig hos pasienter med:
- Klinisk signifikante atrie- og/eller ventrikulære arytmier inkludert, men ikke begrenset til: atrieflimmer, ventrikkeltakykardi, andre eller tredje grads hjerteblokk
- Alder over eller lik 60 år
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Alle deltakere
Pasienter vil motta det standard National Cancer Institute (NCI) Surgery Branch non-myeloablative, lymfodepletende preparativ regime bestående av cyklofosfamid og fludarabin etterfulgt av intravenøs (IV) infusjon av anti-NY ESO-1 T-cellereseptor (TCR) klynge med differensiering 62L (CD62L)+ konstruert perifert blodlymfocytt (PBL) og aldesleukin
|
Aldesleukin 720 000 IE/kg intravenøst (IV) (basert på total kroppsvekt) over 15 minutter omtrent hver åttende time (+/- 1 time) som begynner innen 24 timer etter celleinfusjon og fortsetter i opptil 5 dager (maksimalt 15 doser) .
Pasienter vil motta ikke-myeloablativ lymfodepletterende preparativ regime bestående av cyklofosfamid og fludarabin etterfulgt av administrering av anti-NY ESO-1 T-cellereseptor (TCR) CD62L+-celler og høydose aldesleukin. På dag 0 vil celler (1x10e9 til 2x10e11) bli infundert intravenøst på pasientbehandlingsenheten i løpet av 20-30 minutter.
På dag -7 og -6: Cyklofosfamid 60 mg/kg/dag X 2 dager intravenøst (IV) i 250 ml dekstrose 5 % i vann (D5W) med Mesna 15 mg/kg/dag X 2 dager over 1 time.
På dag -5 til -1: Fludarabin 25 mg/m(2)/dag intravenøs piggyback (IVPB) daglig over 30 minutter i 5 dager.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objektiv respons (fullstendig respons (CR) + delvis respons (PR)) av melanomsvulster
Tidsramme: 3 måneder
|
Responsen ble bestemt av responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST).
Fullstendig respons (CR) er forsvinning av alle mållesjoner.
Delvis respons (PR) er en reduksjon på minst 30 % i summen av den lengste diameteren (LD) av mållesjoner med utgangspunkt i summen LD som referanse.
Progresjon (PD) er en økning på minst 20 % i summen av LD av mållesjoner som tar utgangspunkt i den minste summen LD som er registrert siden behandlingen startet eller utseendet til en eller flere nye lesjoner.
Stabil sykdom (SD) er verken tilstrekkelig svinn til å kvalifisere for PR eller tilstrekkelig økning til å kvalifisere for PD tar som referanser den minste sum LD.
|
3 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Persistens av genetisk konstruert, adoptivt overført klynge av differensiering 62L (CD62L) + avledede lymfocytter
Tidsramme: 3 måneder
|
Estimer utholdenheten til celler via enzymkoblet immunosorbentpunkt (ELISPOT) og tetrameranalyse ved fluorescensaktivert cellesortering (FACS).
|
3 måneder
|
|
Antall deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: 3 måneder
|
Her er antall deltakere med uønskede hendelser.
For en detaljert liste over uønskede hendelser, se bivirkningsmodulen.
|
3 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Samarbeidspartnere
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Dudley ME, Yang JC, Sherry R, Hughes MS, Royal R, Kammula U, Robbins PF, Huang J, Citrin DE, Leitman SF, Wunderlich J, Restifo NP, Thomasian A, Downey SG, Smith FO, Klapper J, Morton K, Laurencot C, White DE, Rosenberg SA. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol. 2008 Nov 10;26(32):5233-9. doi: 10.1200/JCO.2008.16.5449. Epub 2008 Sep 22.
- Rosenberg SA, Yang JC, Sherry RM, Kammula US, Hughes MS, Phan GQ, Citrin DE, Restifo NP, Robbins PF, Wunderlich JR, Morton KE, Laurencot CM, Steinberg SM, White DE, Dudley ME. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2011 Jul 1;17(13):4550-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0116. Epub 2011 Apr 15.
- Klebanoff CA, Gattinoni L, Torabi-Parizi P, Kerstann K, Cardones AR, Finkelstein SE, Palmer DC, Antony PA, Hwang ST, Rosenberg SA, Waldmann TA, Restifo NP. Central memory self/tumor-reactive CD8+ T cells confer superior antitumor immunity compared with effector memory T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jul 5;102(27):9571-6. doi: 10.1073/pnas.0503726102. Epub 2005 Jun 24.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
1. februar 2014
Primær fullføring (Faktiske)
1. februar 2016
Studiet fullført (Faktiske)
1. februar 2016
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
12. februar 2014
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
12. februar 2014
Først lagt ut (Anslag)
13. februar 2014
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
24. juni 2016
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
19. mai 2016
Sist bekreftet
1. mai 2016
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Neoplastiske prosesser
- Nevroendokrine svulster
- Nevi og melanomer
- Neoplasma Metastase
- Melanom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Antivirale midler
- Anti-HIV-midler
- Antiretrovirale midler
- Antirevmatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Aldesleukin
- Cyklofosfamid
- Fludarabin
Andre studie-ID-numre
- 140058
- 14-C-0058
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .