신장 이식에서 에스테로이드 금단 연구, 안전성 및 효능 (ESWMEX001)

소개 새로운 면역억제제는 장기 신장 이식 및 환자 생존율(1-3) 개선에 대한 논란의 여지가 있는 결과와 함께 초기 급성 거부반응(AR) 비율을 낮췄습니다.

개선된 장기 신장 이식 기능 및 생존을 위한 이상적인 유지 면역억제제 치료는 결정되지 않았습니다(4). 새롭고 더 강력한 면역억제제가 이용 가능함에 따라 중요한 부작용과 장기 이식 및 환자 생존에 대한 이점 부족으로 인해 이식 후 스테로이드 사용을 줄이거나 제거하기 위한 새로운 전략이 개발되고 있습니다(5-8).

면역억제 최소화 전략은 이식 후 스테로이드 치료를 계속하는 사람들 사이에서 AR 발생률, 기능 및 신장 이식뿐만 아니라 환자 생존에 대해 유사한 결과로 조기 스테로이드 중단 가능성을 이끌어 냈습니다(9-21).

현재 KDIGO(콩팥병 개선 글로벌 결과에 대한 임상 진료 지침)는 유도 면역억제 요법을 받는 경우 신장 이식 후 면역학적 위험이 낮은 환자에서 스테로이드를 중단할 수 있다고 제안합니다(22). 그러나 최근 메타 분석에 따르면 신장 이식 후 스테로이드 제거 또는 중단은 모든 면역억제 요법에서 신장 이식편 AR의 위험과 관련될 수 있습니다(5). 그럼에도 불구하고 비스테로이드성 면역억제를 동반한 신장 이식편 거부반응은 기능이나 이식편 및 환자 생존에 부정적인 영향을 미치지 않는 경미한 거부반응 특성을 보이지만 이러한 유형의 중재는 여전히 논란의 여지가 있습니다(5).

멕시코에서는 이식 후 스테로이드 중단에 대한 치료적 개입에 관한 정보가 없으며 일반적이지 않습니다.

우리 병원에서 가장 높은 비율의 신장 이식은 면역학적 위험이 낮은 살아있는 관련 기증자로 구성되며, 대부분의 경우 마이코페놀레이트 모페틸(MMF) 및 칼시뉴린 억제제를 사용한 스테로이드 기반 면역억제 요법에 있습니다. Tacrolimus(TAC) 또는 cyclosporine(CsA)은 유지 면역억제 요법에 사용됩니다(23). 우리는 이식 후 스테로이드 중단이 인구의 낮은 면역학적 위험과 당뇨병, 비만 및 대사 증후군의 높은 위험으로 인해 유익할 수 있다고 믿습니다(24, 25). 따라서, 이 연구의 목적은 AR의 빈도 및 중증도에 대한 조기 스테로이드 중단의 효과와 기능 및 이식편 생존에 미치는 영향을 평가하고 비교하는 것이었습니다.

재료 및 방법 이 연구는 헬싱키 선언의 윤리 규범에 따라 현지 윤리위원회의 승인과 서면 동의하에 IMSS Guadalajara, Jalisco의 Western National Medical Center, Western National Medical Center의 이식 부문에서 수행되었습니다.

연구 설계 2010년 6월부터 2011년 6월까지 살아있는 기증자(혈연 또는 비혈연)를 사용하여 단일 신장 이식을 받은 환자에 대한 무작위, 공개, 통제 임상 시험이 수행되었습니다. 환자들은 프레드니손(PDN)(초기 스테로이드 금단 그룹) 또는 PDN(대조 그룹) 없이 면역 억제 유지 치료를 받았습니다. 모든 환자는 패널 반응성 항체(PRA) 클래스 I 및 II HLA가 20% 미만인 18세 이상이었습니다. 연구를 중단하기로 결정한 환자와 함께 이식 후 5일 동안 스테로이드 사용, 지연된 이식 기능 또는 AR이 필요한 동반 질환이 있는 환자를 제외했습니다.

수혜자와 공여자의 연령과 성별, 당뇨병의 가족력, 임신, 체중, 키, 혈압, 포도당 수치, 지질 프로필, 신장 질환의 원인, HLA 조직 적합성, PRA, 사이토메갈로바이러스(CMV) 혈청형, 및 약물 치료(항고혈압제, 정상혈당제, 스타틴)를 얻었고, 이상지질혈증, 고혈압, 또는 이식 후 진성 당뇨병(PTDM)의 진단 날짜를 얻었다. 이식 후 평가는 3, 6, 9, 12개월에 이루어졌습니다. 수집된 정보에는 이식 날짜, 기증자 유형, 냉/온 허혈 시간, 면역억제제 유도(basiliximab) 및 유지(TAC, MMF, PDN), AR 진단 날짜 및 항거부반응 치료(메틸프레드니솔론 또는 티모글로불린)가 포함됩니다. ). AR 사건의 수, 중증도 및 만성 이식편 신병증의 존재는 Banff 분류를 사용하여 정의되었습니다(26).

이식편의 조직병리학적 분석은 이식 후 3, 6, 12개월에 프로토콜화된 경피 신장 생검을 사용하여 평가되었습니다. 이러한 생검은 임상적으로 필요한 환자에게 수행되었으며 동일한 병리학자가 샘플을 분석했습니다. AR 에피소드(무증상, 경계선 및 Banff 1A)(26)는 3~5일 동안 250mg~1g의 IV methylprednisolone(MPD)과 스테로이드 내성 AR 또는 중증 AR에 대한 다클론 항체(thymoglobulin)로 관리되었습니다. (26) 7~10일 동안 1.5mg/kg/일의 용량으로. 체액성 거부반응의 경우 혈장분리반출법과 rituximab 300 mg/m2을 고려하였다.

프로토콜을 받은 환자 또는 생검이 필요하고 경계선 변화 또는 IA-Banff 분류의 조직병리학적 증거를 제시하는 환자는 MPD로 치료를 받고 연구를 계속했습니다. 중증 AR 또는 스테로이드 내성 AR이 있는 환자는 연구에서 제외되었고(분석 제외), AR 사건 이후 스테로이드 치료가 다시 시작되었습니다.

신장 기능은 다음 방법으로 측정되었습니다. MDRD-4 공식(MDRD(ml/min/1.73 m2) = 186 x (크레아티닌 /88.4)-1.154 x 연령-0.203 여성의 경우 x 0.742) (27).

TAC 혈중 농도는 혈액 EMIT(enzyme-multiplied immunoassay technique) 2000 Tacrolimus Assay(Syva-SIEMENS)를 이용한 정량적 비색 분석을 통해 측정되었습니다. 처음 30일 동안 TAC 수준은 9-15 ng/ml 사이에서 유지되었고, 31일부터 365일까지는 8-10 ng/ml 수준이 적절한 것으로 간주되었습니다.

Class I 및 II HLA PRA는 Flow-PRA (One Lambda Inc, Canoga Park, CA, USA)를 사용하여 이식 전에 결정되었습니다. >20%의 컷오프 수준은 양성으로 간주되었습니다.

정의 조기 스테로이드 금단(ESW)은 이식 후 5일째 이후 스테로이드가 없는 것으로 임의로 정의됩니다.

이식 후 당뇨병(PTDM)은 두 차례에 걸쳐 공복 혈당이 >126 mg/dl이거나 공복 혈당이 200 mg/dl인 이식 후 고혈당 상태입니다(28).

전신성 동맥 고혈압(SAH)은 2회 이상의 방문에서 2회 이상의 측정을 기준으로 혈압이 140/90mmHg를 초과하는 경우입니다(29).

면역억제 프로토콜 이 연구에 사용된 면역억제-유도 계획은 TAC 0.18mg/kg/일 2회 용량, 하루 2g/일 마이코페놀레이트 모페틸(MMF) 2회 용량, 수술 전 메틸프레드니솔론 500mg(0일째)을 기반으로 합니다. ), 및 항-인터류킨 2 인간화 단클론 항체(이식 후 첫 번째 및 네 번째 날에 20mg의 바실릭시맙(Simulect®). 유지 면역억제는 2회 용량의 MMF 2g/일 및 0.1-0.2를 기준으로 했습니다. TAC의 mg/kg/일 2회 용량(용량은 혈청 수준에 따라 수정됨). 조기 스테로이드 중단은 다음과 같이 수행되었습니다: 이식 후 0일(DP 0), MPD 500mg/일; (DP 1), 250mg MPD; (DP 2), 125mg MPD; (DP 3), 60mg MPD; (DP 4), 30mg MPD; 및 (DP 5), 스테로이드 현탁액.

통계분석 연속변인은 Student's t-test를 이용하여 분석하였고, 인구통계학적 범주변인과 집단간 결과차이는 카이제곱 검정을 이용하여 분석하였다. 스테로이드 금단 환자의 거부 위험을 추정하기 위해 로지스틱 회귀 분석을 수행했습니다. Kaplan-Meier 생존 분석을 사용하여 거부반응 없는 생존과 이식편 생존을 추정했습니다. 결과는 p<0.05로 유의미한 것으로 간주되었습니다. 통계 분석은 SPSS Statistical Package 버전 17을 사용하여 수행되었습니다.