STUDIE VYTVOŘENÍ ESTEROIDŮ, BEZPEČNOST A ÚČINNOST PŘI TRANSPLANTACE LEDVIN (ESWMEX001)

ÚVOD Nová imunosupresiva snížila četnost časné akutní rejekce (AR) s kontroverzními výsledky, pokud jde o zlepšení dlouhodobého renálního štěpu a přežití pacientů (1-3).

Ideální udržovací imunosupresivní léčba pro zlepšení dlouhodobé funkce renálního štěpu a přežití nebyla stanovena [4]. S dostupnými novými a silnějšími imunosupresivy se vyvíjejí nové strategie ke snížení nebo eliminaci použití steroidů po transplantaci kvůli důležitým vedlejším účinkům a nedostatečnému přínosu pro dlouhodobé přežití štěpu a pacienta [5-8].

Strategie minimalizace imunosuprese vedly k možnosti časného vysazení steroidů s podobnými výsledky pro incidenci AR, funkci a renální štěp i přežití pacientů mezi těmi, kteří pokračují v léčbě steroidy po transplantaci [9-21].

Současné doporučené postupy pro klinickou praxi pro onemocnění ledvin zlepšující globální výsledky (KDIGO) naznačují, že pacientům s nízkým imunologickým rizikem po transplantaci ledviny, kteří dostávají indukční imunosupresivní léčbu, mohou být steroidy vysazeny (22). Nedávná metaanalýza však ukázala, že odstranění nebo vysazení steroidů po transplantaci ledviny by mohlo souviset s rizikem AR ledvinového štěpu u všech imunosupresivních režimů (5). Nicméně rejekce ledvinového štěpu s nesteroidní imunosupresí vykazuje mírné rejekční charakteristiky bez negativního dopadu na funkci nebo přežití štěpu a pacienta, ale tento typ intervence je stále kontroverzní [5].

V Mexiku neexistují žádné informace týkající se terapeutické intervence vysazení steroidů po transplantaci a není to běžná praxe.

V naší nemocnici tvoří nejvyšší procento transplantací ledvin žijící příbuzní dárci s nízkým imunologickým rizikem, ve většině případů na steroidním imunosupresivním režimu s mykofenolát mofetilem (MMF) a inhibitory kalcineurinu; K udržovací imunosupresivní léčbě se používá takrolimus (TAC) nebo cyklosporin (CsA) (23). Domníváme se, že vysazení steroidů po transplantaci by mohlo být přínosné vzhledem k nízkému imunologickému riziku a vysokým rizikům diabetu, obezity a metabolického syndromu v naší populaci (24, 25). Cílem této studie tedy bylo posoudit a porovnat účinky časného vysazení steroidů na frekvenci a závažnost AR a její dopad na funkci a přežití štěpu.

MATERIÁLY A METODY Studie byla provedena v oddělení transplantací speciální nemocnice, Western National Medical Center, IMSS Guadalajara, Jalisco v souladu s etickými normami Helsinské deklarace se souhlasem místní etické komise as písemným informovaným souhlasem.

NÁVRH STUDIE Od června 2010 do června 2011 byla provedena randomizovaná, otevřená, kontrolovaná klinická studie u pacientů, kteří podstoupili transplantaci jedné ledviny za použití žijícího dárce (příbuzného nebo nepříbuzného). Pacienti podstoupili imunosupresivní udržovací léčbu buď bez prednisonu (PDN) (skupina s časným vysazením steroidů) nebo s PDN (kontrolní skupina). Všichni pacienti byli starší 18 let s panelovou reaktivní protilátkou (PRA) třídy I a II HLA <20 %. Vyloučili jsme pacienty s komorbiditami, které vyžadovaly použití steroidů, opožděnou funkcí štěpu nebo AR během 5 dnů po transplantaci, spolu s pacienty, kteří se rozhodli studii opustit.

Proměnné, jako je věk a pohlaví příjemce a dárce, rodinná anamnéza diabetes mellitus, těhotenství, hmotnost, výška, krevní tlak, hladiny glukózy, lipidový profil, příčina onemocnění ledvin, HLA histokompatibilita, PRA, sérostatus cytomegaloviru (CMV), a medikamentózní léčba (antihypertenziva, euglykemika, statiny) a data diagnózy dyslipidemie, vysokého systémového krevního tlaku nebo potransplantačního diabetes mellitus (PTDM). Potransplantační hodnocení bylo provedeno ve 3, 6, 9 a 12 měsících. Shromážděné informace zahrnovaly datum transplantace, typ dárce, studené a teplé ischemické časy, imunosupresivní indukci (basiliximab) a udržovací léčbu (TAC, MMF, PDN), datum diagnózy AR a léčbu proti rejekci (methylprednisolon nebo thymoglobulin ). Počet AR příhod, jejich závažnost a přítomnost chronické nefropatie štěpu byly definovány pomocí Banffovy klasifikace (26).

Histopatologická analýza štěpu byla hodnocena pomocí protokolovaných perkutánních biopsií ledvin 3, 6 a 12 měsíců po transplantaci. Tyto biopsie byly prováděny u pacientů, kteří je klinicky vyžadovali, a stejný patolog analyzoval vzorky. Epizody AR (subklinické, hraniční a Banff 1A)(26) byly zvládnuty IV methylprednisolonem (MPD), 250 mg až 1 g po dobu 3 až 5 dnů, a polyklonálními protilátkami (thymoglobulin) pro AR rezistentní vůči steroidům nebo těžkou AR (26) v dávce 1,5 mg/kg/den po dobu 7 až 10 dnů. V případech humorální rejekce byla zvážena plazmaferéza a 300 mg/m2 rituximabu.

Pacienti podrobení protokolu nebo pacienti vyžadující biopsie a vykazující histopatologické známky hraničních změn nebo klasifikace IA-Banff byli léčeni MPD a pokračovali ve studii. Pacienti s těžkou AR nebo AR rezistentní na steroidy byli ze studie vyloučeni (ale ne z analýzy) a léčba steroidy byla znovu zahájena po AR příhodě.

Renální funkce byla stanovena následující metodou: Vzorec MDRD-4 (MDRD (ml/min/1,73 m2) = 186 x (kreatinin /88,4) -1,154 x věk-0,203 x 0,742 v případě ženy) (27).

Hladiny TAC v krvi byly měřeny kvantitativní kolorimetrickou analýzou za použití krevního EMIT (technika enzymatické multiplikované imunoanalýzy) 2000 Tacrolimus Assay (Syva-SIEMENS). Hladiny TAC v prvních 30 dnech byly udržovány mezi 9-15 ng/ml a od 31. do 365. dne byly hladiny 8-10 ng/ml považovány za vhodné.

HLA PRA třídy I a II byly stanoveny před transplantací pomocí Flow-PRA (One Lambda Inc, Canoga Park, CA, USA); mezní úroveň >20 % byla považována za pozitivní.

DEFINICE Časné vysazení steroidů (ESW) je definováno arbitrárně jako nepřítomnost steroidů po pátém dni po transplantaci.

Posttransplantační diabetes mellitus (PTDM) je hyperglykemický stav po transplantaci, ke kterému dochází s glykémií nalačno >126 mg/dl ve dvou různých příležitostech nebo náhodnou glykémií nalačno 200 mg/dl (28).

Systémová arteriální hypertenze (SAH) je stav, kdy krevní tlak překročí 140/90 mmHg na základě dvou nebo více měření při dvou nebo více návštěvách (29).

IMUNOSUPRESNÍ PROTOKOLY Schéma imunosupresivní indukce použité v této studii bylo založeno na 0,18 mg/kg/den TAC ve dvou dávkách, 2 g/den mykofenolát mofetilu (MMF) denně ve dvou dávkách, 500 mg methylprednisolonu před operací (den nula ) a humanizované monoklonální protilátky proti interleukinu 2 (20 mg basiliximabu (Simulect®) v prvním a čtvrtém dni po transplantaci. Udržovací imunosuprese byla založena na 2 g/den MMF ve dvou dávkách a 0,1-0,2 mg/kg/den TAC ve dvou dávkách (dávky byly upraveny podle sérových hladin). Časné vysazení steroidů bylo provedeno následovně: den nula po transplantaci (DP 0), 500 mg/den MPD; (DP 1), 250 mg MPD; (DP 2), 125 mg MPD; (DP 3), 60 mg MPD; (DP 4), 30 mg MPD; a (DP 5), steroidní suspenze.

STATISTICKÁ ANALÝZA Spojité proměnné byly analyzovány pomocí Studentova t-testu a demografické kategoriální proměnné a rozdíly ve výsledcích mezi skupinami byly analyzovány pomocí chí-kvadrát testu. K odhadu rizika rejekce u pacientů s vysazením steroidů byla provedena logistická regresní analýza. Přežití bez rejekce a přežití štěpu bylo odhadnuto pomocí Kaplan-Meierovy analýzy přežití. Výsledky byly považovány za významné s p<0,05. Statistická analýza byla provedena pomocí SPSS Statistical Package verze 17.