BADANIE WYCOFANIA ESTEROIDÓW, BEZPIECZEŃSTWO I SKUTECZNOŚĆ W PRZESZCZEPIENIU NEREK (ESWMEX001)

WPROWADZENIE Nowe leki immunosupresyjne obniżyły częstość wczesnych ostrych odrzuceń (AR) z kontrowersyjnymi wynikami w zakresie poprawy długoterminowej przeszczepu nerki i przeżycia pacjentów (1-3).

Nie określono idealnego podtrzymującego leczenia immunosupresyjnego w celu poprawy długoterminowej funkcji przeszczepu nerki i przeżycia (4). Ponieważ dostępne są nowe i silniejsze leki immunosupresyjne, opracowywane są nowe strategie mające na celu ograniczenie lub wyeliminowanie stosowania steroidów po przeszczepach ze względu na poważne skutki uboczne i brak korzyści w zakresie długoterminowego przeżycia przeszczepu i pacjenta (5-8).

Strategie minimalizacji immunosupresji doprowadziły do ​​możliwości wczesnego odstawienia sterydów z podobnymi wynikami w zakresie częstości występowania AR, funkcji i przeszczepu nerki, jak również przeżywalności pacjentów, którzy kontynuują leczenie sterydami po przeszczepie (9-21).

Aktualne wytyczne praktyki klinicznej dotyczące poprawy globalnych wyników leczenia choroby nerek (KDIGO) sugerują, że steroidy można odstawić u pacjentów z niskim ryzykiem immunologicznym po przeszczepie nerki podczas indukcyjnej terapii immunosupresyjnej (22). Jednak niedawna metaanaliza wykazała, że ​​usunięcie lub odstawienie steroidów po przeszczepie nerki może być związane z ryzykiem AR przeszczepu nerki we wszystkich schematach immunosupresji (5). Niemniej jednak odrzucenie przeszczepu nerki z niesteroidową immunosupresją wykazuje łagodne cechy odrzucenia bez negatywnego wpływu na czynność lub przeżycie przeszczepu i pacjenta, ale ten rodzaj interwencji jest nadal kontrowersyjny (5).

W Meksyku nie ma informacji dotyczących interwencji terapeutycznej w odstawieniu sterydów po transplantacji i nie jest to powszechna praktyka.

W naszym szpitalu najwyższy odsetek przeszczepów nerki stanowią żyjący dawcy o niskim ryzyku immunologicznym, w większości przypadków stosujący schemat immunosupresyjny oparty na sterydach z mykofenolanem mofetylu (MMF) i inhibitorami kalcyneuryny; W podtrzymującej terapii immunosupresyjnej stosuje się takrolimus (TAC) lub cyklosporynę (CsA) (23). Uważamy, że odstawienie sterydów po przeszczepie może być korzystne ze względu na niskie ryzyko immunologiczne i wysokie ryzyko cukrzycy, otyłości i zespołu metabolicznego w naszej populacji (24, 25). Zatem celem tego badania była ocena i porównanie wpływu wczesnego odstawienia steroidów na częstość i nasilenie AR oraz jego wpływ na funkcję i przeżycie przeszczepu.

MATERIAŁ I METODY Badanie przeprowadzono w Oddziale Transplantacji Szpitala Specjalistycznego Western National Medical Center, IMSS Guadalajara, Jalisco, zgodnie z normami etycznymi Deklaracji Helsińskiej, za zgodą lokalnej komisji etycznej i za pisemną świadomą zgodą.

PROJEKT BADANIA W okresie od czerwca 2010 do czerwca 2011 roku przeprowadzono randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie kliniczne z udziałem pacjentów po przeszczepieniu pojedynczej nerki od żyjącego dawcy (spokrewnionego lub niespokrewnionego). Pacjenci przeszli immunosupresyjne leczenie podtrzymujące albo bez prednizonu (PDN) (grupa z wczesnym odstawieniem steroidów) albo z PDN (grupa kontrolna). Wszyscy pacjenci byli w wieku powyżej 18 lat z panelem reaktywnych przeciwciał (PRA) klasy I i II HLA <20%. Wykluczyliśmy pacjentów z chorobami współistniejącymi, które wymagały stosowania sterydów, opóźnioną funkcją przeszczepu lub AR w ciągu 5 dni po przeszczepie, a także pacjentów, którzy zdecydowali się opuścić badanie.

Zmienne takie jak wiek i płeć biorcy i dawcy, wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy, ciąża, waga, wzrost, ciśnienie krwi, poziom glukozy, profil lipidowy, przyczyna choroby nerek, zgodność tkankowa HLA, PRA, status serologiczny wirusa cytomegalii (CMV), i leczenia farmakologicznego (leki hipotensyjne, euglikemiczne, statyny) oraz daty rozpoznania dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego czy cukrzycy potransplantacyjnej (PTDM). Oceny po przeszczepie dokonano po 3, 6, 9 i 12 miesiącach. Zebrane informacje obejmowały datę przeszczepu, rodzaj dawcy, czasy zimnego i ciepłego niedokrwienia, indukcję immunosupresyjną (bazyliksymab) i leczenie podtrzymujące (TAC, MMF, PDN), datę rozpoznania AR oraz leczenie zapobiegające odrzuceniu przeszczepu (metyloprednizolon lub tymoglobulina). ). Liczbę zdarzeń ANN, ich nasilenie oraz obecność przewlekłej nefropatii po przeszczepie określono za pomocą klasyfikacji Banffa (26).

Analizę histopatologiczną przeszczepu oceniono za pomocą protokołowanych przezskórnych biopsji nerki po 3, 6 i 12 miesiącach po przeszczepie. Te biopsje wykonano u pacjentów, którzy ich wymagali klinicznie, a ten sam patolog przeanalizował próbki. Epizody AR (subkliniczne, graniczne i Banff 1A)(26) leczono za pomocą dożylnego metyloprednizolonu (MPD) w dawce 250 mg do 1 g przez 3 do 5 dni oraz przeciwciał poliklonalnych (tymoglobuliny) w przypadku steroidoopornego AR lub ciężkiego AR (26) w dawce 1,5 mg/kg/dobę przez 7 do 10 dni. W przypadkach odrzucenia humoralnego rozważano plazmaferezę i rytuksymab w dawce 300 mg/m2.

Pacjenci poddani protokołowi lub wymagający biopsji i wykazujący histopatologiczne cechy zmian granicznych lub klasyfikację IA-Banff byli leczeni MPD i kontynuowani w badaniu. Pacjenci z ciężkim ANN lub ANN steroidoopornym zostali wykluczeni z badania (ale nie z analizy), a leczenie sterydami wznowiono po incydencie ANN.

Czynność nerek określono następującą metodą: wzór MDRD-4 (MDRD (ml/min/1,73 m2) = 186 x (kreatynina /88,4)-1,154 x wiek-0,203 x 0,742 w przypadku kobiet) (27).

Poziomy TAC we krwi mierzono za pomocą ilościowej analizy kolorymetrycznej, stosując test krwi EMIT (technika immunoenzymatyczna) 2000 Tacrolimus Assay (Syva-SIEMENS). Poziomy TAC w pierwszych 30 dniach utrzymywały się w granicach 9-15 ng/ml, a od 31 do 365 dnia za właściwe uznano poziomy 8-10 ng/ml.

PRA HLA klasy I i II określono przed przeszczepem przy użyciu Flow-PRA (One Lambda Inc, Canoga Park, CA, USA); poziom odcięcia >20% uznano za pozytywny.

DEFINICJE Wczesne odstawienie sterydów (ESW) definiuje się arbitralnie jako brak sterydów po piątym dniu po przeszczepie.

Cukrzyca potransplantacyjna (PTDM) to stan hiperglikemii występujący po przeszczepie z glukozą na czczo >126 mg/dl w dwóch różnych przypadkach lub przypadkową glikemią na czczo 200 mg/dl (28).

O ogólnoustrojowym nadciśnieniu tętniczym (SAH) mówimy wtedy, gdy ciśnienie krwi przekracza 140/90 mmHg, na podstawie dwóch lub więcej pomiarów podczas dwóch lub więcej wizyt (29).

PROTOKOŁY IMMUNOSUPRESJI Schemat indukcji immunosupresyjnej zastosowany w tym badaniu opierał się na dawce 0,18 mg/kg/dobę TAC w dwóch dawkach, 2 g/dobę mykofenolanu mofetylu (MMF) na dobę w dwóch dawkach, 500 mg metyloprednizolonu przed operacją (dzień zero ) i humanizowanych przeciwciał monoklonalnych przeciwko interleukinie 2 (20 mg bazyliksymabu (Simulect®) w pierwszym i czwartym dniu po przeszczepie. Podtrzymująca immunosupresja opierała się na dawce 2 g/dzień MMF w dwóch dawkach i 0,1-0,2 mg/kg/dobę TAC w dwóch dawkach (dawki modyfikowano w zależności od poziomu w surowicy). Wczesne odstawienie sterydów przeprowadzono w następujący sposób: dzień zero po przeszczepie (DP 0), 500 mg/dzień MPD; (DP 1), 250 mg MPD; (DP 2), 125 mg MPD; (DP 3), 60 mg MPD; (DP 4), 30 mg MPD; i (DP 5), zawiesina steroidowa.

ANALIZA STATYSTYCZNA Zmienne ciągłe analizowano za pomocą testu t-Studenta, a demograficzne zmienne kategoryczne i różnice wyników między grupami analizowano za pomocą testu chi-kwadrat. Aby oszacować ryzyko odrzucenia u pacjentów po odstawieniu sterydów, przeprowadzono analizę regresji logistycznej. Przeżycie wolne od odrzucenia i przeżycie przeszczepu oszacowano za pomocą analizy przeżycia Kaplana-Meiera. Wyniki uznano za istotne przy p<0,05. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu pakietu statystycznego SPSS w wersji 17.