ESTUDO DE RETIRADA DE ESTEROIDES, SEGURANÇA E EFICÁCIA NO TRANSPLANTE RENAL (ESWMEX001)

INTRODUÇÃO Novas drogas imunossupressoras reduziram as taxas de rejeição aguda (RA) precoce com resultados controversos na melhora do enxerto renal a longo prazo e na sobrevida do paciente (1-3).

Um tratamento imunossupressor de manutenção ideal para melhorar a função e sobrevida do enxerto renal a longo prazo não foi determinado (4). Com a disponibilidade de novos e mais potentes imunossupressores, novas estratégias estão sendo desenvolvidas para reduzir ou eliminar o uso de esteroides após o transplante devido aos importantes efeitos colaterais e à falta de benefício na sobrevida do enxerto e do paciente a longo prazo (5-8).

Estratégias de minimização da imunossupressão levaram à possibilidade de retirada precoce de esteróides com resultados semelhantes para incidência de AR, função e enxerto renal, bem como sobrevida do paciente entre aqueles que continuam o tratamento com esteróides após o transplante (9-21).

As atuais diretrizes de prática clínica para doença renal melhorando resultados globais (KDIGO) sugerem que os esteróides podem ser retirados de pacientes com baixo risco imunológico após transplante renal quando recebem terapia imunossupressora de indução (22). No entanto, uma meta-análise recente indicou que a remoção ou retirada de esteróides após o transplante renal pode estar ligada ao risco de AR do enxerto renal em todos os regimes de imunossupressão (5). No entanto, a rejeição do enxerto renal com imunossupressão não esteróide apresenta características de rejeição leve, sem impacto negativo na função ou na sobrevida do enxerto e do paciente, mas esse tipo de intervenção ainda é controverso (5).

No México, não há informações sobre intervenção terapêutica de retirada de esteróides após o transplante, e não é uma prática comum.

Em nosso hospital, a maior porcentagem de transplantes renais consiste em doadores vivos com baixo risco imunológico, na maioria dos casos em regime imunossupressor baseado em esteroides com micofenolato de mofetil (MMF) e inibidores de calcineurina; Tacrolimus (TAC) ou ciclosporina (CsA) são usados ​​para terapia imunossupressora de manutenção (23). Acreditamos que a retirada de esteróides após o transplante pode ser benéfica devido ao baixo risco imunológico e aos altos riscos de diabetes, obesidade e síndrome metabólica em nossa população (24, 25). Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar e comparar os efeitos da retirada precoce de esteroides na frequência e gravidade da RA e seu impacto na função e sobrevida do enxerto.

MATERIAIS E MÉTODOS O estudo foi realizado na Divisão de Transplante do Hospital de Especialidades, Western National Medical Center, IMSS Guadalajara, Jalisco seguindo as normas éticas da Declaração de Helsinki com aprovação do comitê de ética local e com consentimento informado por escrito.

DESENHO DO ESTUDO Um ensaio clínico randomizado, aberto e controlado em pacientes submetidos a transplante renal único com doador vivo (relacionado ou não aparentado) foi realizado de junho de 2010 a junho de 2011. Os pacientes foram submetidos a tratamentos de manutenção imunossupressora sem prednisona (PDN) (grupo de retirada precoce de esteroides) ou com PDN (grupo controle). Todos os pacientes tinham mais de 18 anos de idade com painel de anticorpos reativos (PRA) classes I e II HLA <20%. Excluímos pacientes com comorbidades que requereram uso de esteroides, função retardada do enxerto ou AR durante os 5 dias pós-transplante, juntamente com pacientes que decidiram sair do estudo.

Variáveis ​​como idade e sexo do receptor e do doador, história familiar de diabetes mellitus, gravidez, peso, altura, pressão arterial, glicemia, perfil lipídico, causa da doença renal, histocompatibilidade HLA, PRA, sorologia para citomegalovírus (CMV), e tratamento medicamentoso (anti-hipertensivos, agentes euglicêmicos, estatinas), assim como as datas de diagnóstico de dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica ou diabetes mellitus pós-transplante (PTDM). As avaliações pós-transplante foram feitas aos 3, 6, 9 e 12 meses. As informações coletadas incluíram a data do transplante, tipo de doador, tempos isquêmicos frio e quente, indução imunossupressora (basiliximabe) e manutenção (TAC, MMF, PDN), data do diagnóstico de RA e tratamento anti-rejeição (metilprednisolona ou timoglobulina ). O número de eventos de RA, sua gravidade e a presença de nefropatia crônica do enxerto foram definidos pela classificação de Banff (26).

A análise histopatológica do enxerto foi avaliada por meio de biópsias renais percutâneas protocoladas aos 3, 6 e 12 meses pós-transplante. Essas biópsias foram realizadas em pacientes que clinicamente as necessitavam, e o mesmo patologista analisou as amostras. Os episódios de RA (subclínica, limítrofe e Banff 1A)(26) foram tratados com metilprednisolona (MPD) IV, 250 mg a 1 g por 3 a 5 dias e com anticorpos policlonais (timoglobulina) para RA resistente a esteroides ou RA grave (26) na dose de 1,5 mg/kg/dia por 7 a 10 dias. Nos casos de rejeição humoral, considerou-se plasmaférese e 300 mg/m2 de rituximabe.

Os pacientes submetidos ao protocolo ou aqueles que necessitaram de biópsias e apresentaram evidência histopatológica de alterações limítrofes ou classificação IA-Banff foram tratados com DPM e continuaram no estudo. Os pacientes com RA grave ou AR resistente a esteroides foram excluídos do estudo (mas não da análise) e o tratamento com esteroides foi reiniciado após o evento de RA.

A função renal foi determinada com o seguinte método: fórmula MDRD-4 (MDRD (ml/min/1,73 m2) = 186 x (creatinina/88,4)-1,154 x idade-0,203 x 0,742 se feminino) (27).

Os níveis sanguíneos de TAC foram medidos por meio de análise colorimétrica quantitativa usando um teste de sangue EMIT (técnica de imunoensaio de enzima multiplicada) 2000 Tacrolimus Assay (Syva-SIEMENS). Os níveis de TAC nos primeiros 30 dias foram mantidos entre 9-15 ng/ml, e do dia 31 ao 365, níveis de 8-10 ng/ml foram considerados adequados.

Classe I e II HLA PRAs foram determinados antes do transplante usando Flow-PRA (One Lambda Inc, Canoga Park, CA, EUA); um nível de corte de >20% foi considerado positivo.

DEFINIÇÕES A retirada precoce de esteróides (ESW) é definida arbitrariamente como a ausência de esteróides após o quinto dia pós-transplante.

O diabetes mellitus pós-transplante (PTDM) é um estado hiperglicêmico posterior ao transplante que ocorre com glicemia de jejum > 126 mg/dl em duas ocasiões diferentes ou glicemia aleatória de jejum de 200 mg/dl (28).

Hipertensão arterial sistêmica (HAS) é quando a pressão arterial ultrapassa 140/90 mmHg, com base em duas ou mais medidas em duas ou mais consultas (29).

PROTOCOLOS DE IMUNOSSUPRESSÃO O esquema de indução imunossupressora utilizado neste estudo foi baseado em 0,18 mg/kg/dia de TAC em duas doses, 2 g/dia de micofenolato de mofetil (MMF) por dia em duas doses, 500 mg de metilprednisolona antes da cirurgia (dia zero ) e anticorpos monoclonais humanizados anti-interleucina 2 (20 mg de basiliximab (Simulect®) no primeiro e quarto dias pós-transplante. A imunossupressão de manutenção baseou-se em 2 g/dia de MMF em duas doses e 0,1-0,2 mg/kg/dia de TAC em duas doses (as doses foram modificadas de acordo com os níveis séricos). A retirada precoce do esteróide foi realizada da seguinte forma: dia zero pós-transplante (DP 0), 500 mg/dia de MPD; (DP 1), 250 mg MPD; (DP 2), 125 mg MPD; (DP 3), 60 mg MPD; (DP 4), 30 mg MPD; e (DP 5), suspensão de esteroides.

ANÁLISE ESTATÍSTICA As variáveis ​​contínuas foram analisadas pelo teste t de Student e as variáveis ​​demográficas categóricas e diferenças de resultados entre os grupos foram analisadas pelo teste qui-quadrado. Para estimar o risco de rejeição em pacientes com retirada de esteroides, uma análise de regressão logística foi realizada. A sobrevida livre de rejeição e do enxerto foi estimada usando a análise de sobrevida de Kaplan-Meier. Os resultados foram considerados significativos com p<0,05. A análise estatística foi realizada usando o SPSS Statistical Package versão 17.