STUDIO, SICUREZZA ED EFFICACIA SUL TRAPIANTO RENALE, SULL'ASPIRAZIONE DA ESTEROIDI (ESWMEX001)

INTRODUZIONE Nuovi farmaci immunosoppressori hanno ridotto i tassi di rigetto acuto precoce (AR) con risultati controversi sul miglioramento del trapianto renale a lungo termine e sulla sopravvivenza del paziente (1-3).

Non è stato determinato un trattamento immunosoppressore di mantenimento ideale per migliorare la funzionalità e la sopravvivenza del trapianto renale a lungo termine (4). Con la disponibilità di nuovi e più potenti immunosoppressori, si stanno sviluppando nuove strategie per ridurre o eliminare l'uso di steroidi dopo il trapianto a causa degli importanti effetti collaterali e della mancanza di benefici a lungo termine del trapianto e della sopravvivenza del paziente (5-8).

Le strategie di minimizzazione dell'immunosoppressione hanno portato alla possibilità di una sospensione precoce degli steroidi con risultati simili per l'incidenza di AR, la funzione e il trapianto renale, nonché la sopravvivenza dei pazienti tra coloro che continuano il trattamento con steroidi dopo il trapianto (9-21).

Le attuali linee guida di pratica clinica per la malattia renale che migliorano gli esiti globali (KDIGO) suggeriscono che gli steroidi potrebbero essere sospesi dai pazienti con basso rischio immunologico dopo il trapianto di rene quando ricevono una terapia immunosoppressiva di induzione (22). Tuttavia, una recente meta-analisi ha indicato che la rimozione o la sospensione degli steroidi dopo il trapianto renale potrebbe essere collegata al rischio di AR del trapianto di rene su tutti i regimi di immunosoppressione (5). Tuttavia, il rigetto del trapianto renale con immunosoppressione non steroidea mostra caratteristiche di rigetto lievi senza alcun impatto negativo sulla funzione o sulla sopravvivenza del trapianto e del paziente, ma questo tipo di intervento è ancora controverso (5).

In Messico non ci sono informazioni sull'intervento terapeutico di sospensione degli steroidi dopo il trapianto e non è una pratica comune.

Nel nostro ospedale, la più alta percentuale di trapianti di rene è costituita da donatori viventi a basso rischio immunologico, nella maggior parte dei casi in regime immunosoppressivo a base di steroidi con micofenolato mofetile (MMF) e inibitori della calcineurina; Il tacrolimus (TAC) o la ciclosporina (CsA) sono utilizzati per la terapia immunosoppressiva di mantenimento (23). Riteniamo che la sospensione degli steroidi dopo il trapianto potrebbe essere utile a causa del basso rischio immunologico e degli alti rischi di diabete, obesità e sindrome metabolica nella nostra popolazione (24, 25). Pertanto, l'obiettivo di questo studio era valutare e confrontare gli effetti della sospensione precoce degli steroidi sulla frequenza e sulla gravità dell'AR e il suo impatto sulla funzione e sulla sopravvivenza del trapianto.

MATERIALI E METODI Lo studio è stato condotto presso la Divisione Trapianti dell'Ospedale Specialistico, Western National Medical Center, IMSS Guadalajara, Jalisco seguendo le norme etiche della Dichiarazione di Helsinki con l'approvazione del comitato etico locale e con consenso informato scritto.

DISEGNO DELLO STUDIO Da giugno 2010 a giugno 2011 è stato condotto uno studio clinico randomizzato, in aperto e controllato su pazienti sottoposti a un singolo trapianto di rene utilizzando un donatore vivente (imparentato o non imparentato). I pazienti sono stati sottoposti a trattamenti di mantenimento immunosoppressivi senza prednisone (PDN) (gruppo di astinenza precoce da steroidi) o con PDN (gruppo di controllo). Tutti i pazienti avevano più di 18 anni con anticorpo reattivo del pannello (PRA) di classe I e II HLA <20%. Sono stati esclusi i pazienti con comorbilità che hanno richiesto l'uso di steroidi, funzione del trapianto ritardata o AR durante i 5 giorni post-trapianto, insieme ai pazienti che hanno deciso di abbandonare lo studio.

Variabili come età e sesso del ricevente e del donatore, storia familiare di diabete mellito, gravidanza, peso, altezza, pressione sanguigna, livelli di glucosio, profilo lipidico, causa della malattia renale, istocompatibilità HLA, PRA, stato sierologico del citomegalovirus (CMV), e il trattamento farmacologico (agenti antipertensivi, agenti euglicemici, statine), così come le date di diagnosi di dislipidemia, ipertensione arteriosa sistemica elevata o diabete mellito post-trapianto (PTDM). Le valutazioni post-trapianto sono state effettuate a 3, 6, 9 e 12 mesi. Le informazioni raccolte includevano la data del trapianto, il tipo di donatore, i tempi di ischemia fredda e calda, l'induzione immunosoppressiva (basiliximab) e il mantenimento (TAC, MMF, PDN), la data della diagnosi di AR e il trattamento antirigetto (metilprednisolone o timoglobulina ). Il numero di eventi AR, la loro gravità e la presenza di nefropatia cronica del trapianto sono stati definiti utilizzando la classificazione di Banff (26).

L'analisi istopatologica dell'innesto è stata valutata utilizzando biopsie renali percutanee protocollate a 3, 6 e 12 mesi dopo il trapianto. Queste biopsie sono state eseguite su pazienti che le richiedevano clinicamente e lo stesso patologo ha analizzato i campioni. Gli episodi AR (subclinici, borderline e Banff 1A)(26) sono stati gestiti con metilprednisolone EV (MPD), da 250 mg a 1 g per 3-5 giorni, e con anticorpi policlonali (timoglobulina) per AR resistente agli steroidi o AR grave (26) alla dose di 1,5 mg/kg/die per 7-10 giorni. In caso di rigetto umorale, sono stati presi in considerazione la plasmaferesi e 300 mg/m2 di rituximab.

I pazienti sottoposti al protocollo o quelli che richiedevano biopsie e che presentavano evidenza istopatologica di alterazioni borderline o classificazione IA-Banff sono stati trattati con MPD e hanno proseguito lo studio. I pazienti con AR grave o AR resistente agli steroidi sono stati esclusi dallo studio (ma non dall'analisi) e il trattamento con steroidi è stato ripreso dopo l'evento AR.

La funzione renale è stata determinata con il seguente metodo: formula MDRD-4 (MDRD (ml/min/1.73 m2) = 186 x (creatinina /88,4)-1,154 x età-0.203 x 0,742 se femmina) (27).

I livelli ematici di TAC sono stati misurati mediante analisi colorimetrica quantitativa utilizzando un sangue EMIT (tecnica di immunodosaggio moltiplicato con enzimi) 2000 Tacrolimus Assay (Syva-SIEMENS). I livelli di TAC nei primi 30 giorni sono stati mantenuti tra 9-15 ng/ml e dal giorno 31 al 365 sono stati considerati appropriati livelli di 8-10 ng/ml.

I PRA HLA di classe I e II sono stati determinati prima del trapianto utilizzando Flow-PRA (One Lambda Inc, Canoga Park, CA, USA); un livello di cut-off >20% è stato considerato positivo.

DEFINIZIONI L'interruzione precoce di steroidi (ESW) è arbitrariamente definita come l'assenza di steroidi dopo il quinto giorno dopo il trapianto.

Il diabete mellito post-trapianto (PTDM) è uno stato iperglicemico successivo al trapianto che si verifica con una glicemia a digiuno >126 mg/dl in due diverse occasioni o una glicemia casuale a digiuno di 200 mg/dl (28).

L'ipertensione arteriosa sistemica (SAH) si verifica quando la pressione arteriosa supera i 140/90 mmHg, sulla base di due o più misurazioni in due o più visite (29).

PROTOCOLLI DI IMMUNOSOPPRESSIONE Lo schema di induzione immunosoppressiva utilizzato in questo studio era basato su 0,18 mg/kg/giorno di TAC in due dosi, 2 g/giorno di micofenolato mofetile (MMF) al giorno in due dosi, 500 mg di metilprednisolone prima dell'intervento chirurgico (giorno zero ) e anticorpi monoclonali umanizzati anti-interleuchina 2 (20 mg di basiliximab (Simulect®) il primo e il quarto giorno post-trapianto. L'immunosoppressione di mantenimento era basata su 2 g/giorno di MMF in due dosi e 0,1-0,2 mg/kg/giorno di TAC in due dosi (le dosi sono state modificate in base ai livelli sierici). La sospensione anticipata degli steroidi è stata eseguita come segue: giorno zero post-trapianto (DP 0), 500 mg/die di MPD; (DP 1), 250 mg MPD; (DP 2), 125 mg MPD; (DP 3), 60 mg MPD; (DP 4), 30 mg MPD; e (DP 5), sospensione steroidea.

ANALISI STATISTICA Le variabili continue sono state analizzate utilizzando il test t di Student e le variabili categoriali demografiche e le differenze di risultati tra i gruppi sono state analizzate utilizzando il test chi-quadrato. Per stimare il rischio di rigetto nei pazienti in sospensione di steroidi, è stata eseguita un'analisi di regressione logistica. La sopravvivenza libera da rigetto e la sopravvivenza del trapianto sono state stimate utilizzando l'analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier. I risultati sono stati considerati significativi con p<0,05. L'analisi statistica è stata eseguita utilizzando il pacchetto statistico SPSS versione 17.