ESTEROID-ABTINELSESTUDIE, SÄKERHET OCH EFFEKTIVITET VID NJURTRANSPLANTATION (ESWMEX001)

INTRODUKTION Nya immunsuppressiva läkemedel har sänkt frekvensen av tidig akut avstötning (AR) med kontroversiella resultat på förbättrad långsiktig njurtransplantat och patientöverlevnad (1-3).

En idealisk immunsuppressiv underhållsbehandling för en förbättrad långsiktig njurtransplantatfunktion och överlevnad har inte fastställts (4). Med nya och mer potenta immunsuppressiva tillgängliga utvecklas nya strategier för att minska eller eliminera användningen av steroider efter transplantation på grund av viktiga biverkningar och bristen på nytta i långtidstransplantat- och patientöverlevnad (5-8).

Immunsuppressionsminimeringsstrategier har lett till möjligheten till tidig steroidabstinens med liknande resultat för AR-incidens, funktion och njurtransplantat samt patientöverlevnad bland de som fortsätter steroidbehandling efter transplantation (9-21).

Nuvarande kliniska riktlinjer för njursjukdom som förbättrar globala resultat (KDIGO) tyder på att steroider kan tas ut från patienter med låg immunologisk risk efter njurtransplantation när de får induktionsimmunsuppressiv behandling (22). En färsk metaanalys indikerade dock att borttagande eller utsättning av steroider efter njurtransplantation kunde kopplas till risken för njurtransplantat AR på alla immunsuppressionsregimer (5). Ändå visar njurtransplantatavstötning med icke-steroid immunsuppression milda avstötningsegenskaper utan negativ inverkan på funktion eller transplantat- och patientöverlevnad, men denna typ av intervention är fortfarande kontroversiell (5).

I Mexiko finns det ingen information om terapeutisk intervention vid steroidabstinens efter transplantation, och det är inte vanligt.

På vårt sjukhus består den högsta andelen njurtransplantationer av levande relaterade donatorer med låg immunologisk risk, i de flesta fall på en steroidbaserad immunsuppressiv regim med mykofenolatmofetil (MMF) och kalcineurinhämmare; Takrolimus (TAC) eller cyklosporin (CsA) används för underhållsbehandling med immunsuppressiv behandling (23). Vi tror att steroidabstinens efter transplantation kan vara fördelaktigt på grund av den låga immunologiska risken och de höga riskerna för diabetes, fetma och metabolt syndrom i vår befolkning (24, 25). Sålunda var syftet med denna studie att bedöma och jämföra effekterna av tidig steroidabstinens på frekvensen och svårighetsgraden av AR och dess inverkan på funktion och transplantatöverlevnad.

MATERIAL OCH METODER Studien utfördes på avdelningen för transplantation vid Specialitetssjukhuset, Western National Medical Center, IMSS Guadalajara, Jalisco enligt de etiska normerna i Helsingforsdeklarationen med godkännande av den lokala etiska kommittén och med skriftligt informerat samtycke.

STUDIEDESIGN En randomiserad, öppen, kontrollerad klinisk prövning på patienter som genomgått en enda njurtransplantation med en levande donator (relaterad eller icke-relaterad) utfördes från juni 2010 till juni 2011. Patienterna genomgick immunsuppressiva underhållsbehandlingar antingen utan prednison (PDN) (grupp för tidig steroidabstinens) eller med PDN (kontrollgrupp). Alla patienter var över 18 år med panelreaktiva antikroppar (PRA) klass I och II HLA <20 %. Vi uteslöt patienter med komorbiditeter som krävde användning av steroid, fördröjd graftfunktion eller AR under de 5 dagarna efter transplantationen, tillsammans med patienter som bestämde sig för att lämna studien.

Variabler såsom ålder och kön hos mottagaren och givaren, familjehistoria med diabetes mellitus, graviditet, vikt, längd, blodtryck, glukosnivåer, lipidprofil, orsak till njursjukdom, HLA-histokompatibilitet, PRA, cytomegalovirus (CMV) serostatus, och läkemedelsbehandling (antihypertensiva medel, euglykemiska medel, statiner) erhölls, liksom datum för diagnos av dyslipidemi, högt systemiskt blodtryck eller post-transplantation diabetes mellitus (PTDM). Utvärderingar efter transplantation gjordes vid 3, 6, 9 och 12 månader. Information som samlades in inkluderar datum för transplantationen, typ av donator, kalla och varma ischemiska tider, immunsuppressiva induktion (basiliximab) och underhåll (TAC, MMF, PDN), datum för AR-diagnos och anti-avstötningsbehandlingen (metylprednisolon eller tymoglobulin ). Antalet AR-händelser, deras svårighetsgrad och förekomsten av kronisk transplantatnefropati definierades med hjälp av Banff-klassificeringen (26).

Den histopatologiska analysen av transplantatet utvärderades med användning av protokolliserade perkutana njurbiopsier 3, 6 och 12 månader efter transplantation. Dessa biopsier utfördes på patienter som kliniskt krävde dem, och samma patolog analyserade proverna. AR-episoderna (subkliniska, borderline och Banff 1A)(26) hanterades med IV metylprednisolon (MPD), 250 mg till 1 g under 3 till 5 dagar och med polyklonala antikroppar (tymoglobulin) för steroidresistent AR eller svår AR (26) vid en dos av 1,5 mg/kg/dag under 7 till 10 dagar. I fall av humoral avstötning övervägdes plasmaferes och 300 mg/m2 rituximab.

Patienter som utsatts för protokollet eller de som kräver biopsier och som uppvisar histopatologiska bevis på gränsförändringar eller IA-Banff-klassificering behandlades med MPD och fortsatte i studien. Patienter med svår AR eller steroidresistent AR exkluderades från studien (men inte analysen), och steroidbehandlingen återupptogs efter AR-händelsen.

Njurfunktionen bestämdes med följande metod: MDRD-4 formel (MDRD (ml/min/1,73) m2) = 186 x (kreatinin /88,4)-1,154 x ålder-0,203 x 0,742 om hona) (27).

TAC-blodnivåer mättes via kvantitativ kolorimetrisk analys med användning av en blod EMIT (enzymmultiplicerad immunanalysteknik) 2000 Tacrolimus Assay (Syva-SIEMENS). TAC-nivåer under de första 30 dagarna hölls mellan 9-15 ng/ml, och från dag 31 till 365 ansågs nivåer på 8-10 ng/ml lämpliga.

Klass I och II HLA PRA bestämdes före transplantation med användning av Flow-PRA (One Lambda Inc, Canoga Park, CA, USA); en gränsvärde på >20 % ansågs vara positiv.

DEFINITIONER Tidig steroidabstinens (ESW) definieras godtyckligt som frånvaron av steroider efter den femte dagen efter transplantationen.

Post-transplantation diabetes mellitus (PTDM) är ett hyperglykemiskt tillstånd efter transplantation som inträffar med fasteglukos >126 mg/dl vid två olika tillfällen eller faste slumpmässigt glukos på 200 mg/dl (28).

Systemisk arteriell hypertension (SAH) är när blodtrycket överstiger 140/90 mmHg, baserat på två eller flera mätningar vid två eller flera besök (29).

IMMUNOSUPPRESSIONSPROTOKOLL Det immunsuppressiva induktionsschemat som användes i denna studie baserades på 0,18 mg/kg/dag av TAC i två doser, 2 g/dag mykofenolatmofetil (MMF) per dag i två doser, 500 mg metylprednisolon före operation (dag noll) ), och anti-interleukin 2 humaniserade monoklonala antikroppar (20 mg basiliximab (Simulect®) den första och fjärde dagen efter transplantationen. Underhållsimmunsuppression baserades på 2 g/dag av MMF i två doser och 0,1-0,2 mg/kg/dag av TAC i två doser (doserna modifierades enligt serumnivåer). Tidig steroidabstinens utfördes enligt följande: dag noll efter transplantation (DP 0), 500 mg/dag av MPD; (DP 1), 250 mg MPD; (DP 2), 125 mg MPD; (DP 3), 60 mg MPD; (DP 4), 30 mg MPD; och (DP 5), steroidsuspension.

STATISTISK ANALYS Kontinuerliga variabler analyserades med Students t-test, och demografiska kategoriska variabler och resultatskillnader mellan grupperna analyserades med chi-kvadrattestet. För att uppskatta risken för avstötning hos steroidabstinenspatienter utfördes en logistisk regressionsanalys. Avstötningsfri och transplantatöverlevnad uppskattades med hjälp av Kaplan-Meier överlevnadsanalys. Resultaten ansågs signifikanta med p<0,05. Statistisk analys utfördes med SPSS Statistical Package version 17.