ESTEROID-ABBESTANDELSESUNDERSØGELSE, SIKKERHED OG EFFEKTIVITET VED NYRETRANPLANTATION (ESWMEX001)

INDLEDNING Nye immunsuppressive lægemidler har sænket hyppigheden af ​​tidlig akut afstødning (AR) med kontroversielle resultater på forbedret langsigtet nyretransplantation og patientoverlevelse (1-3).

En ideel vedligeholdelsesimmunsuppressiv behandling for en forbedret langsigtet nyretransplantatfunktion og overlevelse er ikke blevet fastlagt (4). Med nye og mere potente immunsuppressiva tilgængelige, udvikles nye strategier til at reducere eller eliminere brugen af ​​steroider efter transplantation på grund af vigtige bivirkninger og manglende fordele ved langtidstransplantation og patientoverlevelse (5-8).

Immunsuppressionsminimeringsstrategier har ført til muligheden for tidlig steroidseponering med lignende resultater for AR-forekomst, funktion og nyretransplantation samt patientoverlevelse blandt dem, der fortsætter steroidbehandling efter transplantation (9-21).

Nuværende retningslinjer for klinisk praksis for nyresygdomsforbedrende globale resultater (KDIGO) tyder på, at steroider kan udtages fra patienter med lav immunologisk risiko efter nyretransplantation, når de modtager induktionsimmunsuppressiv behandling (22). En nylig meta-analyse indikerede imidlertid, at steroidfjernelse eller -seponering efter nyretransplantation kunne være forbundet med risikoen for nyretransplantat AR på alle immunsuppressionsregimer (5). Ikke desto mindre viser nyretransplantatafstødning med non-steroid immunsuppression milde afstødningskarakteristika uden negativ indvirkning på funktion eller transplantat- og patientoverlevelse, men denne type intervention er stadig kontroversiel (5).

I Mexico er der ingen information om terapeutisk intervention af steroidabstinenser efter transplantation, og det er ikke almindelig praksis.

På vores hospital består den højeste procentdel af nyretransplantationer af levende-relaterede donorer med lav immunologisk risiko, i de fleste tilfælde på et steroidbaseret immunsuppressivt regime med mycophenolatmofetil (MMF) og calcineurinhæmmere; Tacrolimus (TAC) eller cyclosporin (CsA) anvendes til vedligeholdelsesimmunsuppressiv behandling (23). Vi mener, at steroidabstinenser efter transplantation kan være gavnligt på grund af den lave immunologiske risiko og de høje risici for diabetes, fedme og metabolisk syndrom i vores befolkning (24, 25). Formålet med denne undersøgelse var således at vurdere og sammenligne virkningerne af tidlig steroidabstinenser på hyppigheden og sværhedsgraden af ​​AR og dens indvirkning på funktion og transplantatoverlevelse.

MATERIALER OG METODER Undersøgelsen blev udført i afdelingen for transplantation på Specialties Hospital, Western National Medical Center, IMSS Guadalajara, Jalisco i overensstemmelse med de etiske normer i Helsinki-erklæringen med godkendelse af den lokale etiske komité og med skriftligt informeret samtykke.

UNDERSØGELSESDESIGN Et randomiseret, åbent, kontrolleret klinisk forsøg med patienter, der fik en enkelt nyretransplantation med en levende donor (relateret eller ikke-relateret), blev udført fra juni 2010 til juni 2011. Patienterne gennemgik immunsuppressive vedligeholdelsesbehandlinger enten uden prednison (PDN) (Tidlig steroidabstinensgruppe) eller med PDN (kontrolgruppe). Alle patienter var over 18 år med panelreaktivt antistof (PRA) klasse I og II HLA <20 %. Vi udelukkede patienter med komorbiditeter, der krævede brug af steroid, forsinket graftfunktion eller AR i løbet af de 5 dage efter transplantationen, sammen med patienter, der besluttede at forlade undersøgelsen.

Variabler såsom alder og køn hos modtageren og donoren, familiehistorie med diabetes mellitus, graviditet, vægt, højde, blodtryk, glukoseniveauer, lipidprofil, årsag til nyresygdom, HLA-histokompatibilitet, PRA, cytomegalovirus (CMV) serostatus, og lægemiddelbehandling (anti-hypertensiva, euglykæmiske midler, statiner) blev opnået, ligesom datoerne for diagnosticering af dyslipidæmi, højt systemisk blodtryk eller post-transplantation diabetes mellitus (PTDM). Posttransplantationsvurderinger blev foretaget efter 3, 6, 9 og 12 måneder. De indsamlede oplysninger omfattede datoen for transplantationen, typen af ​​donor, kolde og varme iskæmiske tidspunkter, immunsuppressiv induktion (basiliximab) og vedligeholdelse (TAC, MMF, PDN), dato for AR-diagnose og anti-afstødningsbehandlingen (methylprednisolon eller thymoglobulin) ). Antallet af AR-hændelser, deres sværhedsgrad og tilstedeværelsen af ​​kronisk transplantatnefropati blev defineret ved hjælp af Banff-klassifikationen (26).

Den histopatologiske analyse af transplantatet blev evalueret under anvendelse af protokoliserede perkutane nyrebiopsier 3, 6 og 12 måneder efter transplantation. Disse biopsier blev udført på patienter, der klinisk havde brug for dem, og den samme patolog analyserede prøverne. AR-episoderne (subkliniske, borderline og Banff 1A)(26) blev behandlet med IV methylprednisolon (MPD), 250 mg til 1 g i 3 til 5 dage og med polyklonale antistoffer (thymoglobulin) mod steroid-resistent AR eller svær AR (26) ved en dosis på 1,5 mg/kg/dag i 7 til 10 dage. I tilfælde af humoral afstødning blev plasmaferese og 300 mg/m2 rituximab overvejet.

Patienter, der var udsat for protokollen eller dem, der krævede biopsier og præsenterede histopatologiske beviser for grænseændringer eller IA-Banff-klassificering, blev behandlet med MPD og fortsatte i undersøgelsen. Patienter med svær AR eller steroid-resistent AR blev udelukket fra undersøgelsen (men ikke analysen), og steroidbehandling blev genoptaget efter AR-hændelsen.

Nyrefunktionen blev bestemt med følgende metode: MDRD-4 formel (MDRD (ml/min/1,73) m2) = 186 x (kreatinin /88,4)-1,154 x alder-0,203 x 0,742 hvis hun) (27).

TAC-blodniveauer blev målt ved hjælp af kvantitativ kolorimetrisk analyse under anvendelse af en blod-EMIT (enzym-multipliceret immunoassay-teknik) 2000 Tacrolimus Assay (Syva-SIEMENS). TAC-niveauer i de første 30 dage blev holdt mellem 9-15 ng/ml, og fra dag 31 til 365 blev niveauer på 8-10 ng/ml anset for passende.

Klasse I og II HLA PRA'er blev bestemt før transplantation under anvendelse af Flow-PRA (One Lambda Inc, Canoga Park, CA, USA); et cut-off niveau på >20 % blev betragtet som positivt.

DEFINITIONER Tidlig steroidabstinens (ESW) defineres vilkårligt som fraværet af steroider efter den femte dag efter transplantationen.

Post-transplantation diabetes mellitus (PTDM) er en hyperglykæmisk tilstand bagefter transplantation, der forekommer med fastende glucose på >126 mg/dl ved to forskellige lejligheder eller en fastende tilfældig glucose på 200 mg/dl (28).

Systemisk arteriel hypertension (SAH) er, når blodtrykket overstiger 140/90 mmHg, baseret på to eller flere målinger ved to eller flere besøg (29).

IMMUNOSUPPRESSIONSPROTOKOLLER Det immunsuppressive induktionsskema, der blev anvendt i denne undersøgelse, var baseret på 0,18 mg/kg/dag af TAC i to doser, 2 g/dag mycophenolatmofetil (MMF) pr. dag i to doser, 500 mg methylprednisolon før operation (dag nul ), og anti-interleukin 2 humaniserede monoklonale antistoffer (20 mg basiliximab (Simulect®) på den første og fjerde dag efter transplantationen. Vedligeholdelsesimmunsuppression var baseret på 2 g/dag MMF i to doser og 0,1-0,2 mg/kg/dag af TAC i to doser (doserne blev ændret i henhold til serumniveauer). Tidlig steroidabstinens blev udført som følger: dag nul efter transplantation (DP 0), 500 mg/dag MPD; (DP 1), 250 mg MPD; (DP 2), 125 mg MPD; (DP 3), 60 mg MPD; (DP 4), 30 mg MPD; og (DP 5), steroidsuspension.

STATISTISK ANALYSE Kontinuerlige variable blev analyseret ved hjælp af Students t-test, og demografiske kategoriske variabler og resultatforskelle mellem grupperne blev analyseret ved hjælp af chi-kvadrat-testen. For at estimere risikoen for afstødning hos steroidabstinenspatienter blev der udført en logistisk regressionsanalyse. Afstødningsfri og transplantatoverlevelse blev estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-overlevelsesanalysen. Resultater blev betragtet som signifikante med p<0,05. Statistisk analyse blev udført ved hjælp af SPSS Statistical Package version 17.