ÖSTEROID-ENTZUGSSTUDIE, SICHERHEIT UND WIRKSAMKEIT BEI DER NIERENTRANPLANTATION (ESWMEX001)

EINLEITUNG Neue immunsuppressive Medikamente haben die Rate der frühen akuten Abstoßung (AR) gesenkt, mit kontroversen Ergebnissen hinsichtlich einer verbesserten langfristigen Nierentransplantat- und Patientenüberlebensrate (1-3).

Eine ideale immunsuppressive Erhaltungstherapie für eine verbesserte langfristige Funktion und Überlebensrate des Nierentransplantats wurde nicht ermittelt (4). Da neue und wirksamere Immunsuppressiva verfügbar sind, werden neue Strategien entwickelt, um den Einsatz von Steroiden nach einer Transplantation aufgrund erheblicher Nebenwirkungen und des fehlenden Nutzens für die langfristige Transplantation und das Patientenüberleben zu reduzieren oder ganz zu eliminieren (5-8).

Strategien zur Minimierung der Immunsuppression haben dazu geführt, dass die Möglichkeit eines frühen Steroidentzugs besteht, mit ähnlichen Ergebnissen für AR-Inzidenz, Funktion und Nierentransplantat sowie für das Patientenüberleben bei denen, die die Steroidbehandlung nach der Transplantation fortsetzen (9-21).

Aktuelle Leitlinien für die klinische Praxis zur Verbesserung globaler Ergebnisse bei Nierenerkrankungen (KDIGO) legen nahe, dass Patienten mit geringem immunologischen Risiko nach einer Nierentransplantation Steroide entzogen werden könnten, wenn sie eine immunsuppressive Induktionstherapie erhalten (22). Eine aktuelle Metaanalyse zeigte jedoch, dass die Entfernung oder der Entzug von Steroiden nach einer Nierentransplantation bei allen Immunsuppressionsregimen mit dem Risiko einer Nierentransplantat-AR verbunden sein könnte (5). Dennoch zeigt die Abstoßung eines Nierentransplantats mit nichtsteroidaler Immunsuppression leichte Abstoßungsmerkmale ohne negative Auswirkungen auf die Funktion oder das Transplantat- und Patientenüberleben, diese Art der Intervention ist jedoch immer noch umstritten (5).

In Mexiko gibt es keine Informationen über die therapeutische Intervention des Steroidentzugs nach einer Transplantation und es ist keine gängige Praxis.

In unserem Krankenhaus besteht der höchste Prozentsatz an Nierentransplantationen aus Lebendspendern mit geringem immunologischen Risiko, die in den meisten Fällen eine steroidbasierte immunsuppressive Therapie mit Mycophenolatmofetil (MMF) und Calcineurin-Inhibitoren erhalten; Tacrolimus (TAC) oder Ciclosporin (CsA) werden zur immunsuppressiven Erhaltungstherapie eingesetzt (23). Wir glauben, dass ein Steroidentzug nach einer Transplantation aufgrund des geringen immunologischen Risikos und des hohen Risikos für Diabetes, Fettleibigkeit und metabolisches Syndrom in unserer Bevölkerung von Vorteil sein könnte (24, 25). Ziel dieser Studie war es daher, die Auswirkungen eines frühen Steroidentzugs auf die Häufigkeit und den Schweregrad der AR sowie deren Auswirkungen auf die Funktion und das Überleben des Transplantats zu bewerten und zu vergleichen.

MATERIALIEN UND METHODEN Die Studie wurde in der Abteilung für Transplantation des Specialties Hospital, Western National Medical Center, IMSS Guadalajara, Jalisco, gemäß den ethischen Normen der Helsinki-Erklärung mit Genehmigung der örtlichen Ethikkommission und mit schriftlicher Einverständniserklärung durchgeführt.

STUDIENDESIGN: Von Juni 2010 bis Juni 2011 wurde eine randomisierte, offene, kontrollierte klinische Studie an Patienten durchgeführt, die eine einzelne Nierentransplantation mit einem lebenden Spender (verwandter oder nicht verwandter) erhalten hatten. Die Patienten erhielten immunsuppressive Erhaltungstherapien entweder ohne Prednison (PDN) (Gruppe mit frühem Steroidentzug) oder mit PDN (Kontrollgruppe). Alle Patienten waren über 18 Jahre alt und hatten einen HLA-Wert von <20 % mit Panel-reaktiven Antikörpern (PRA) der Klassen I und II. Wir haben Patienten mit Komorbiditäten, die den Einsatz von Steroiden, verzögerter Transplantatfunktion oder AR während der 5 Tage nach der Transplantation erforderten, sowie Patienten, die beschlossen haben, die Studie abzubrechen, ausgeschlossen.

Variablen wie Alter und Geschlecht des Empfängers und des Spenders, Familiengeschichte von Diabetes mellitus, Schwangerschaft, Gewicht, Größe, Blutdruck, Glukosespiegel, Lipidprofil, Ursache der Nierenerkrankung, HLA-Histokompatibilität, PRA, Cytomegalovirus (CMV)-Serostatus, und medikamentöse Behandlung (blutdrucksenkende Mittel, euglykämische Mittel, Statine) sowie die Diagnosedaten von Dyslipidämie, hohem systemischem Blutdruck oder Diabetes mellitus nach Transplantation (PTDM) eingeholt. Die Beurteilungen nach der Transplantation erfolgten nach 3, 6, 9 und 12 Monaten. Zu den gesammelten Informationen gehörten das Datum der Transplantation, die Art des Spenders, kalte und warme ischämische Zeiten, Immunsuppressivum-Induktion (Basiliximab) und Aufrechterhaltung (TAC, MMF, PDN), Datum der AR-Diagnose und die Anti-Abstoßungs-Behandlung (Methylprednisolon oder Thymoglobulin). ). Die Anzahl der AR-Ereignisse, ihr Schweregrad und das Vorliegen einer chronischen Transplantatnephropathie wurden anhand der Banff-Klassifikation definiert (26).

Die histopathologische Analyse des Transplantats wurde anhand protokollierter perkutaner Nierenbiopsien 3, 6 und 12 Monate nach der Transplantation ausgewertet. Diese Biopsien wurden an Patienten durchgeführt, bei denen dies klinisch erforderlich war, und derselbe Pathologe analysierte die Proben. Die AR-Episoden (subklinisch, grenzwertig und Banff 1A)(26) wurden mit intravenösem Methylprednisolon (MPD), 250 mg bis 1 g für 3 bis 5 Tage, und mit polyklonalen Antikörpern (Thymoglobulin) bei steroidresistenter AR oder schwerer AR behandelt (26) bei einer Dosis von 1,5 mg/kg/Tag für 7 bis 10 Tage. Bei humoraler Abstoßung wurden Plasmapherese und 300 mg/m2 Rituximab in Betracht gezogen.

Patienten, die dem Protokoll unterworfen waren oder Biopsien benötigten und histopathologische Hinweise auf grenzwertige Veränderungen oder eine IA-Banff-Klassifizierung vorwiesen, wurden mit MPD behandelt und in der Studie fortgesetzt. Patienten mit schwerer AR oder steroidresistenter AR wurden von der Studie (jedoch nicht von der Analyse) ausgeschlossen und die Steroidbehandlung wurde nach dem AR-Ereignis wieder aufgenommen.

Die Nierenfunktion wurde mit der folgenden Methode bestimmt: MDRD-4-Formel (MDRD (ml/min/1,73 m2) = 186 x (Kreatinin /88,4)-1,154 x Alter-0,203 x 0,742, wenn weiblich) (27).

Die TAC-Blutspiegel wurden mittels quantitativer kolorimetrischer Analyse unter Verwendung eines Blut-EMIT-2000-Tacrolimus-Assays (Syva-SIEMENS) (Enzym-multiplizierte Immunoassay-Technik) gemessen. Die TAC-Werte wurden in den ersten 30 Tagen zwischen 9 und 15 ng/ml gehalten, und vom 31. bis 365. Tag wurden Werte von 8 bis 10 ng/ml als angemessen erachtet.

HLA-PRAs der Klassen I und II wurden vor der Transplantation unter Verwendung von Flow-PRA (One Lambda Inc, Canoga Park, CA, USA) bestimmt; ein Grenzwert von >20 % wurde als positiv gewertet.

DEFINITIONEN Der frühe Steroidentzug (ESW) wird willkürlich als das Fehlen von Steroiden nach dem fünften Tag nach der Transplantation definiert.

Posttransplantationsdiabetes mellitus (PTDM) ist ein hyperglykämischer Zustand nach der Transplantation, der mit einem Nüchternglukosespiegel von >126 mg/dl bei zwei verschiedenen Gelegenheiten oder einem Nüchternglukosespiegel von 200 mg/dl auftritt (28).

Von einer systemischen arteriellen Hypertonie (SAH) spricht man, wenn der Blutdruck 140/90 mmHg überschreitet, basierend auf zwei oder mehr Messungen bei zwei oder mehr Besuchen (29).

IMMUNOSUPPRESSIONSPROTOKOLLE Das in dieser Studie verwendete Immunsuppressivum-Induktionsschema basierte auf 0,18 mg/kg/Tag TAC in zwei Dosen, 2 g/Tag Mycophenolatmofetil (MMF) pro Tag in zwei Dosen, 500 mg Methylprednisolon vor der Operation (Tag Null). ) und humanisierte monoklonale Anti-Interleukin-2-Antikörper (20 mg Basiliximab (Simulect®) am ersten und vierten Tag nach der Transplantation. Die Erhaltungsimmunsuppression basierte auf 2 g/Tag MMF in zwei Dosen und 0,1–0,2 mg/kg/Tag TAC in zwei Dosen (die Dosen wurden entsprechend den Serumspiegeln angepasst). Der frühe Steroidentzug wurde wie folgt durchgeführt: Tag Null nach der Transplantation (DP 0), 500 mg MPD/Tag; (DP 1), 250 mg MPD; (DP 2), 125 mg MPD; (DP 3), 60 mg MPD; (DP 4), 30 mg MPD; und (DP 5), Steroidsuspension.

STATISTISCHE ANALYSE Kontinuierliche Variablen wurden mit dem Student-T-Test analysiert, und demografische kategoriale Variablen und Ergebnisunterschiede zwischen den Gruppen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test analysiert. Um das Risiko einer Abstoßung bei Patienten mit Steroidentzug abzuschätzen, wurde eine logistische Regressionsanalyse durchgeführt. Das abstoßungsfreie Überleben und das Transplantatüberleben wurden mithilfe der Kaplan-Meier-Überlebensanalyse geschätzt. Die Ergebnisse wurden mit p<0,05 als signifikant angesehen. Die statistische Analyse wurde mit dem SPSS Statistical Package Version 17 durchgeführt.