ESTEROIDIEN VIROTTAMINEN TUTKIMUS, TURVALLISUUS JA TEHOKUUS MUUNUNAISSIIRTEESSÄ (ESWMEX001)

JOHDANTO Uudet immunosuppressiiviset lääkkeet ovat alentaneet varhaisen akuutin hyljinnän (AR) määrää ja kiistanalaisia ​​tuloksia pitkäaikaisen munuaissiirteen ja potilaiden eloonjäämisen paranemisesta (1-3).

Ihanteellista ylläpito-immunosuppressanttihoitoa munuaissiirteen toiminnan ja eloonjäämisen parantamiseksi pitkällä aikavälillä ei ole määritetty (4). Saatavilla olevien uusien ja tehokkaampien immunosuppressanttien myötä kehitetään uusia strategioita steroidien käytön vähentämiseksi tai poistamiseksi siirron jälkeen tärkeiden sivuvaikutusten ja pitkäaikaisen siirteen ja potilaan eloonjäämisen puutteen vuoksi (5-8).

Immunosuppression minimointistrategiat ovat johtaneet mahdollisuuteen varhaiseen steroidien lopettamiseen, ja tulokset ovat samankaltaisia ​​AR:n ilmaantuvuuden, toiminnan ja munuaissiirteen osalta sekä potilaiden eloonjäämisen osalta niillä, jotka jatkavat steroidihoitoa transplantaation jälkeen (9-21).

Nykyiset kliinisen käytännön suuntaviivat munuaissairauden parantamiseksi maailmanlaajuisesti (KDIGO) viittaavat siihen, että steroidit voitaisiin poistaa potilailta, joilla on alhainen immunologinen riski munuaisensiirron jälkeen, kun he saavat immunosuppressiivista induktiohoitoa (22). Äskettäinen meta-analyysi kuitenkin osoitti, että steroidien poisto tai vieroitus munuaisensiirron jälkeen saattaa liittyä munuaissiirteen AR:n riskiin kaikissa immunosuppressio-ohjelmissa (5). Siitä huolimatta munuaissiirteen hyljintä ja ei-steroidinen immunosuppressio osoittavat lieviä hyljintäominaisuuksia, joilla ei ole negatiivista vaikutusta toimintaan tai siirteen ja potilaan eloonjäämiseen, mutta tämäntyyppinen interventio on edelleen kiistanalainen (5).

Meksikossa ei ole tietoa terapeuttisesta interventiosta steroidien vieroittamisen jälkeen elinsiirron jälkeen, eikä se ole yleinen käytäntö.

Sairaalassamme suurin osa munuaisensiirroista koostuu elävistä luovuttajista, joilla on alhainen immunologinen riski, useimmissa tapauksissa steroideihin perustuvalla immunosuppressiivisella hoito-ohjelmalla mykofenolaattimofetiilin (MMF) ja kalsineuriinin estäjien kanssa; Takrolimuusia (TAC) tai syklosporiinia (CsA) käytetään immunosuppressiivisessa ylläpitohoidossa (23). Uskomme, että steroidien lopettaminen transplantaation jälkeen voisi olla hyödyllistä, koska väestössämme on alhainen immunologinen riski ja suuri diabeteksen, liikalihavuuden ja metabolisen oireyhtymän riski (24, 25). Siten tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida ja vertailla varhaisen steroidivieroituksen vaikutuksia AR:n esiintymistiheyteen ja vaikeusasteeseen sekä sen vaikutusta toimintaan ja siirteen eloonjäämiseen.

MATERIAALIT JA MENETELMÄT Tutkimus suoritettiin Division of the Specialties Hospital, Western National Medical Center, IMSS Guadalajara, Jalisco Helsingin julistuksen eettisiä normeja noudattaen paikallisen eettisen toimikunnan hyväksynnällä ja kirjallisella tietoisella suostumuksella.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Satunnaistettu, avoin, kontrolloitu kliininen tutkimus potilailla, joille oli tehty yksi munuaisensiirto elävällä luovuttajalla (sukulainen tai ei-sukulainen), suoritettiin kesäkuusta 2010 kesäkuuhun 2011. Potilaille tehtiin immunosuppressiivisia ylläpitohoitoja joko ilman prednisonia (PDN) (varhainen steroidivieroitusryhmä) tai PDN:llä (kontrolliryhmä). Kaikki potilaat olivat yli 18-vuotiaita, ja heillä oli paneelireaktiivisten vasta-aineiden (PRA) luokka I ja II HLA < 20 %. Jätimme pois potilaat, joilla oli samanaikaisia ​​sairauksia, jotka vaativat steroidien käyttöä, viivästynyttä siirteen toimintaa tai AR:ta 5 päivän aikana transplantaation jälkeen, sekä potilaat, jotka päättivät jättää tutkimuksen.

Muuttujat, kuten vastaanottajan ja luovuttajan ikä ja sukupuoli, suvussa esiintynyt diabetes mellitus, raskaus, paino, pituus, verenpaine, glukoositasot, lipidiprofiili, munuaissairauden syy, HLA-histoyhteensopivuus, PRA, sytomegaloviruksen (CMV) serostatus, ja lääkehoito (antihypertensiiviset aineet, euglykeemiset aineet, statiinit) saatiin, samoin kuin dyslipidemian, korkean systeemisen verenpaineen tai transplantaation jälkeisen diabeteksen (PTDM) diagnoosin päivämäärät. Transplantation arviot tehtiin 3, 6, 9 ja 12 kuukauden kohdalla. Kerätyt tiedot sisälsivät siirron päivämäärän, luovuttajan tyypin, kylmät ja lämpimät iskeemiset ajat, immunosuppressanttien induktion (basiliksimabi) ja ylläpidon (TAC, MMF, PDN), AR-diagnoosin päivämäärän ja hyljintähoidon (metyyliprednisoloni tai tymoglobuliini) ). AR-tapahtumien määrä, niiden vakavuus ja kroonisen siirteen nefropatian esiintyminen määritettiin Banff-luokituksen avulla (26).

Siirteen histopatologinen analyysi arvioitiin käyttämällä protokollaa sisältäviä perkutaanisia munuaisbiopsioita 3, 6 ja 12 kuukautta transplantaation jälkeen. Nämä biopsiat otettiin potilaille, jotka niitä kliinisesti tarvitsivat, ja sama patologi analysoi näytteet. AR-jaksot (subkliiniset, raja- ja Banff 1A)(26) hoidettiin IV metyyliprednisolonilla (MPD), 250 mg - 1 g 3 - 5 päivän ajan, ja polyklonaalisilla vasta-aineilla (tymoglobuliini) steroidiresistenttien tai vaikean AR:n varalta. (26) annoksella 1,5 mg/kg/päivä 7-10 päivän ajan. Humoraalisen hylkimisen tapauksessa harkittiin plasmafereesiä ja 300 mg/m2 rituksimabia.

Potilaita, joille oli tehty tutkimussuunnitelma tai jotka vaativat biopsiaa ja joilla oli histopatologisia todisteita rajamuutoksista tai IA-Banff-luokittelusta, hoidettiin MPD:llä ja jatkettiin tutkimuksessa. Potilaat, joilla oli vaikea AR tai steroidiresistentti AR, suljettiin pois tutkimuksesta (mutta ei analyysistä), ja steroidihoito aloitettiin uudelleen AR-tapahtuman jälkeen.

Munuaisten toiminta määritettiin seuraavalla menetelmällä: MDRD-4-kaava (MDRD (ml/min/1,73) m2) = 186 x (kreatiniini /88,4) - 1,154 x ikä-0,203 x 0,742, jos nainen) (27).

TAC-veren tasot mitattiin kvantitatiivisella kolorimetrisellä analyysillä käyttämällä veren EMIT-tekniikkaa (entsyymi-multiplied immunoassay -tekniikka) 2000 Tacrolimus Assay (Syva-SIEMENS). TAC-tasot pidettiin ensimmäisten 30 päivän aikana välillä 9-15 ng/ml, ja päivästä 31-365 tasoja 8-10 ng/ml pidettiin sopivina.

Luokan I ja II HLA PRA:t määritettiin ennen transplantaatiota käyttämällä Flow-PRA:ta (One Lambda Inc, Canoga Park, CA, USA); > 20 %:n raja-arvo katsottiin positiiviseksi.

MÄÄRITELMÄT Varhainen steroidivieroitus (ESW) määritellään mielivaltaisesti steroidien puuttumiseksi viidennen vuorokauden jälkeen transplantaation jälkeen.

Transplantaation jälkeinen diabetes mellitus (PTDM) on elinsiirron jälkeinen hyperglykeeminen tila, jossa paastoglukoosi on yli 126 mg/dl kahdessa eri yhteydessä tai satunnainen paastoglukoosi 200 mg/dl (28).

Systeeminen hypertensio (SAH) on, kun verenpaine ylittää 140/90 mmHg kahden tai useamman mittauksen perusteella kahdella tai useammalla käynnillä (29).

Immunosuppressioprotokollat ​​Tässä tutkimuksessa käytetty immunosuppressiivinen induktiokaavio perustui TAC-annokseen 0,18 mg/kg/vrk kahdessa annoksessa, 2 g/vrk mykofenolaattimofetiilia (MMF) kahdessa annoksessa, 500 mg metyyliprednisolonia ennen leikkausta (päivä nolla). ) ja anti-interleukiini 2:n humanisoidut monoklonaaliset vasta-aineet (20 mg basiliksimabia (Simulect®) ensimmäisenä ja neljäntenä päivänä transplantaation jälkeen. Ylläpito-immunosuppressio perustui 2 g:aan/päivä MMF:ää kahdessa annoksessa ja 0,1-0,2 mg/kg/vrk TAC:ta kahdessa annoksessa (annoksia muutettiin seerumitasojen mukaan). Varhainen steroidien poistaminen suoritettiin seuraavasti: päivä nolla transplantaation jälkeen (DP 0), 500 mg/päivä MPD:tä; (DP 1), 250 mg MPD; (DP 2), 125 mg MPD; (DP 3), 60 mg MPD; (DP 4), 30 mg MPD; ja (DP 5), steroidisuspensio.

TILASTOINEN ANALYYSI Jatkuvat muuttujat analysoitiin Studentin t-testillä, ja demografiset kategorialliset muuttujat ja tuloserot ryhmien välillä analysoitiin khin neliötestillä. Steroidien vieroituspotilaiden hylkimisriskin arvioimiseksi suoritettiin logistinen regressioanalyysi. Hyljintävapaa ja siirteen eloonjääminen arvioitiin käyttämällä Kaplan-Meierin eloonjäämisanalyysiä. Tuloksia pidettiin merkitsevinä p < 0,05. Tilastollinen analyysi suoritettiin käyttämällä SPSS Statistical Package -versiota 17.