ESTUDIO DE RETIRO DE ESTEROIDES, SEGURIDAD Y EFICACIA EN TRASPLANTE RENAL (ESWMEX001)

INTRODUCCIÓN Los nuevos fármacos inmunosupresores han reducido las tasas de rechazo agudo temprano (RA) con resultados controvertidos sobre la mejora de la supervivencia del paciente y del injerto renal a largo plazo (1-3).

No se ha determinado un tratamiento inmunosupresor de mantenimiento ideal para mejorar la función y la supervivencia del injerto renal a largo plazo (4). Con inmunosupresores nuevos y más potentes disponibles, se están desarrollando nuevas estrategias para reducir o eliminar el uso de esteroides después del trasplante debido a los importantes efectos secundarios y la falta de beneficio en la supervivencia a largo plazo del injerto y del paciente (5-8).

Las estrategias de minimización de la inmunosupresión han llevado a la posibilidad de una retirada temprana de esteroides con resultados similares para la incidencia de AR, la función y el injerto renal, así como la supervivencia de los pacientes entre aquellos que continúan el tratamiento con esteroides después del trasplante (9-21).

Las guías de práctica clínica actuales para la mejora de los resultados globales de la enfermedad renal (KDIGO) sugieren que los esteroides podrían retirarse de los pacientes con bajo riesgo inmunológico después del trasplante de riñón cuando reciben terapia inmunosupresora de inducción (22). Sin embargo, un metaanálisis reciente indicó que la eliminación o suspensión de esteroides después del trasplante renal podría estar relacionada con el riesgo de RA del injerto renal en todos los regímenes de inmunosupresión (5). No obstante, el rechazo del injerto renal con inmunosupresión no esteroidea presenta características de rechazo leve sin impacto negativo sobre la función o la supervivencia del injerto y del paciente, pero este tipo de intervención sigue siendo controvertida (5).

En México, no hay información sobre la intervención terapéutica de la abstinencia de esteroides después del trasplante, y no es una práctica común.

En nuestro hospital, el mayor porcentaje de trasplantes renales son de donantes vivos emparentados con bajo riesgo inmunológico, en la mayoría de los casos en régimen inmunosupresor a base de esteroides con micofenolato mofetilo (MMF) e inhibidores de la calcineurina; El tacrolimus (TAC) o la ciclosporina (CsA) se utilizan para la terapia inmunosupresora de mantenimiento (23). Creemos que la retirada de esteroides tras el trasplante podría ser beneficiosa por el bajo riesgo inmunológico y el alto riesgo de diabetes, obesidad y síndrome metabólico en nuestra población (24, 25). Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar y comparar los efectos de la retirada temprana de esteroides sobre la frecuencia y gravedad de la RA y su impacto sobre la función y la supervivencia del injerto.

MATERIALES Y MÉTODOS El estudio se realizó en la División de Trasplantes del Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional de Occidente, IMSS Guadalajara, Jalisco siguiendo las normas éticas de la Declaración de Helsinki con aprobación del comité de ética local y consentimiento informado por escrito.

DISEÑO DEL ESTUDIO Entre junio de 2010 y junio de 2011 se realizó un ensayo clínico aleatorizado, abierto y controlado en pacientes que recibieron un trasplante de riñón único con un donante vivo (pariente o no pariente). Los pacientes se sometieron a tratamientos de mantenimiento inmunosupresores sin prednisona (PDN) (grupo de retirada temprana de esteroides) o con PDN (grupo de control). Todos los pacientes eran mayores de 18 años con panel de anticuerpos reactivos (PRA) clase I y II HLA <20%. Se excluyeron los pacientes con comorbilidades que requirieron el uso de esteroides, función retardada del injerto o RA durante los 5 días posteriores al trasplante, así como los pacientes que decidieron abandonar el estudio.

Variables como edad y sexo del receptor y del donante, antecedentes familiares de diabetes mellitus, embarazo, peso, altura, presión arterial, niveles de glucosa, perfil lipídico, causa de enfermedad renal, histocompatibilidad HLA, PRA, estado serológico de citomegalovirus (CMV), y tratamiento farmacológico (antihipertensivos, euglucemiantes, estatinas), así como las fechas de diagnóstico de dislipemia, hipertensión arterial sistémica o diabetes mellitus postrasplante (PTDM). Las evaluaciones posteriores al trasplante se realizaron a los 3, 6, 9 y 12 meses. La información recopilada incluyó la fecha del trasplante, tipo de donante, tiempos de isquemia fría y caliente, inmunosupresores de inducción (basiliximab) y mantenimiento (TAC, MMF, PDN), fecha de diagnóstico de RA y tratamiento antirrechazo (metilprednisolona o timoglobulina). ). El número de eventos de RA, su gravedad y la presencia de nefropatía crónica del injerto se definieron mediante la clasificación de Banff (26).

El análisis histopatológico del injerto se evaluó mediante biopsias renales percutáneas protocolizadas a los 3, 6 y 12 meses postrasplante. Estas biopsias se realizaron en pacientes que clínicamente las requerían, y el mismo patólogo analizó las muestras. Los episodios de RA (subclínica, limítrofe y Banff 1A)(26) se manejaron con metilprednisolona (MPD) IV, 250 mg a 1 g durante 3 a 5 días, y con anticuerpos policlonales (timoglobulina) para RA corticorresistente o RA grave (26) a una dosis de 1,5 mg/kg/día durante 7 a 10 días. En casos de rechazo humoral se consideró plasmaféresis y 300 mg/m2 de rituximab.

Los pacientes sometidos al protocolo o aquellos que requirieron biopsias y presentaron evidencia histopatológica de cambios limítrofes o clasificación IA-Banff fueron tratados con MPD y continuaron en el estudio. Los pacientes con RA grave o RA resistente a esteroides fueron excluidos del estudio (pero no del análisis), y el tratamiento con esteroides se reinició después del evento de RA.

La función renal se determinó con el siguiente método: Fórmula MDRD-4 (MDRD (ml/min/1.73 m2) = 186 x (creatinina /88,4)-1,154 x edad-0.203 x 0,742 si es mujer) (27).

Los niveles de TAC en sangre se midieron mediante análisis colorimétrico cuantitativo usando un ensayo de tacrolimus 2000 EMIT (técnica de inmunoensayo multiplicado por enzimas) (Syva-SIEMENS) en sangre. Los niveles de TAC en los primeros 30 días se mantuvieron entre 9-15 ng/ml, y del día 31 al 365 se consideraron adecuados niveles de 8-10 ng/ml.

Los PRA de HLA de clase I y II se determinaron antes del trasplante utilizando Flow-PRA (One Lambda Inc, Canoga Park, CA, EE. UU.); un nivel de corte de >20% se consideró positivo.

DEFINICIONES La retirada temprana de esteroides (ESW) se define arbitrariamente como la ausencia de esteroides después del quinto día después del trasplante.

La diabetes mellitus postrasplante (PTDM) es un estado hiperglucémico posterior al trasplante que se presenta con glucosa en ayunas >126 mg/dl en dos ocasiones diferentes o una glucosa en ayunas aleatoria de 200 mg/dl (28).

La hipertensión arterial sistémica (HAS) es cuando la presión arterial supera los 140/90 mmHg, según dos o más mediciones en dos o más visitas (29).

PROTOCOLOS DE INMUNOSUPRESIÓN El esquema de inducción inmunosupresor utilizado en este estudio se basó en 0,18 mg/kg/día de TAC en dos dosis, 2 g/día de micofenolato mofetilo (MMF) por día en dos dosis, 500 mg de metilprednisolona antes de la cirugía (día cero ), y anticuerpos monoclonales humanizados anti-interleucina 2 (20 mg de basiliximab (Simulect®) en el primer y cuarto día postrasplante. La inmunosupresión de mantenimiento se basó en 2 g/día de MMF en dos dosis y 0,1-0,2 mg/kg/día de TAC en dos dosis (las dosis se modificaron según los niveles séricos). La retirada temprana de esteroides se realizó de la siguiente manera: día cero postrasplante (DP 0), 500 mg/día de MPD; (DP 1), 250 mg MPD; (DP 2), 125 mg MPD; (DP 3), 60 mg MPD; (DP 4), 30 mg MPD; y (DP 5), suspensión de esteroides.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Las variables continuas se analizaron mediante la prueba t de Student, y las variables categóricas demográficas y las diferencias de resultados entre los grupos se analizaron mediante la prueba de chi-cuadrado. Para estimar el riesgo de rechazo en pacientes con abstinencia de esteroides, se realizó un análisis de regresión logística. La supervivencia libre de rechazo y del injerto se estimó mediante el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. Los resultados se consideraron significativos con p<0,05. El análisis estadístico se realizó con el paquete estadístico SPSS versión 17.