腎移植におけるステロイド離脱試験、安全性および有効性 (ESWMEX001)

はじめに 新しい免疫抑制薬は早期急性拒絶反応 (AR) 率を低下させ、長期腎移植片と患者生存率の改善に関して物議を醸す結果をもたらしました (1-3)。

長期の腎移植片機能と生存を改善するための理想的な維持免疫抑制治療はまだ決定されていません(4)。 新しくてより強力な免疫抑制剤が利用可能になったことにより、重要な副作用と移植片と患者の長期生存における利益の欠如のため、移植後のステロイドの使用を減らすか排除するための新しい戦略が開発されています(5-8)。

免疫抑制を最小限に抑える戦略により、移植後にステロイド治療を継続する患者の間で、ARの発生率、機能、腎移植片、および患者の生存率について同様の結果が得られ、早期のステロイド離脱の可能性がもたらされました(9-21)。

腎疾患全体的転帰を改善する現在の臨床診療ガイドライン (KDIGO) は、腎移植後に免疫学的リスクが低い患者から導入免疫抑制療法を受ける場合、ステロイドの使用を中止することができることを示唆しています (22)。 しかし、最近のメタ分析では、腎移植後のステロイドの除去または中止が、すべての免疫抑制レジメンにおける腎移植ARのリスクに関連している可能性があることが示されました(5)。 それにもかかわらず、非ステロイド性免疫抑制による腎臓移植片の拒絶反応は、機能や移植片、患者の生存に悪影響を及ぼさない軽度の拒絶特性を示しますが、このタイプの介入には依然として議論の余地があります(5)。

メキシコでは、移植後のステロイド離脱の治療介入に関する情報はなく、一般的ではありません。

当院では、腎臓移植の最も高い割合は、免疫学的リスクの低い生体関連ドナーで構成されており、ほとんどの場合、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）とカルシニューリン阻害剤によるステロイドベースの免疫抑制療法を受けています。タクロリムス (TAC) またはシクロスポリン (CsA) は維持免疫抑制療法に使用されます (23)。 私たちの集団では免疫学的リスクが低く、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームのリスクが高いため、移植後のステロイド離脱は有益である可能性があると考えています(24、25)。 したがって、この研究の目的は、AR の頻度と重症度に対する早期のステロイド離脱の影響、および機能と移植片の生着に対する影響を評価し、比較することでした。

材料と方法 この研究は、ヘルシンキ宣言の倫理規範に従い、地元の倫理委員会の承認と書面によるインフォームドコンセントを得て、ハリスコ州IMSSグアダラハラの西部国立医療センター、専門病院の移植部門で実施されました。

研究デザイン 2010 年 6 月から 2011 年 6 月まで、生体ドナー (血縁ドナーまたは非血縁ドナー) を使用して 1 回の腎移植を受けた患者を対象としたランダム化非盲検対照臨床試験が実施されました。 患者は、プレドニゾン（PDN）なし（早期ステロイド離脱群）またはPDNあり（対照群）のいずれかで免疫抑制維持療法を受けた。 すべての患者は 18 歳以上で、パネル反応性抗体 (PRA) クラス I および II HLA が 20% 未満でした。 ステロイドの使用、移植後5日間の移植片機能の遅延、またはARを必要とする併存疾患のある患者と、研究からの離脱を決めた患者は除外した。

レシピエントとドナーの年齢と性別、糖尿病の家族歴、妊娠、体重、身長、血圧、血糖値、脂質プロファイル、腎疾患の原因、HLA組織適合性、PRA、サイトメガロウイルス（CMV）血清状態、脂質異常症、全身性高血圧、または移植後糖尿病（PTDM）の診断日と同様に、薬物治療（降圧剤、正常血糖薬、スタチン）も得られました。 移植後の評価は、3、6、9、および 12 か月後に行われました。 収集された情報には、移植日、ドナーの種類、冷虚血時間と温虚血時間、免疫抑制剤の導入（バシリキシマブ）と維持（TAC、MMF、PDN）、AR診断日、および抗拒絶反応治療（メチルプレドニゾロンまたはサイモグロブリン）が含まれます。 ）。 AR イベントの数、重症度、慢性移植片腎症の存在は、バンフ分類を使用して定義されました (26)。

移植片の組織病理学的分析は、移植後 3、6、および 12 か月目にプロトコール化された経皮腎生検を使用して評価されました。 これらの生検は臨床的に必要な患者に対して行われ、同じ病理学者がサンプルを分析しました。 AR エピソード (無症状、境界線、バンフ 1A)(26)は、メチルプレドニゾロン (MPD) 250 mg ～ 1 g を 3 ～ 5 日間静注し、ステロイド抵抗性 AR または重度の AR に対してはポリクローナル抗体 (サイモグロブリン) で管理されました。 (26) 1.5 mg/kg/日の用量で7〜10日間。 体液性拒絶反応の場合には、血漿交換療法および 300 mg/m2 のリツキシマブが考慮されました。

プロトコールの対象となった患者、または生検が必要で境界線変化またはIA-Banff分類の組織病理学的証拠を示した患者はMPDで治療され、研究が継続された。 重度のARまたはステロイド抵抗性ARを有する患者は研究から除外され（ただし分析は対象外）、AR事象後にステロイド治療が再開された。

腎機能は次の方法で測定しました: MDRD-4 式 (MDRD (ml/min/1.73) m2) = 186 x (クレアチニン /88.4)-1.154 × 年齢-0.203 女性の場合は x 0.742) (27)。

血中ＴＡＣレベルは、血液ＥＭＩＴ（酵素増殖免疫測定法）２０００タクロリムスアッセイ（Ｓｙｖａ−ＳＩＥＭＥＮＳ）を使用した定量的比色分析によって測定した。 最初の 30 日間の TAC レベルは 9 ～ 15 ng/ml に維持され、31 日目から 365 日目までは 8 ～ 10 ng/ml のレベルが適切であると考えられました。

クラス I および II HLA PRA は、移植前に Flow-PRA (One Lambda Inc、Canoga Park、CA、USA) を使用して決定されました。 >20% のカットオフレベルは陽性とみなされます。

定義 早期ステロイド離脱 (ESW) は、移植後 5 日目以降のステロイドの欠如として任意に定義されます。

移植後糖尿病 (PTDM) は、移植後の高血糖状態であり、2 つの異なる機会で > 126 mg/dl の空腹時血糖値、または 200 mg/dl の空腹時ランダム血糖値で発生します (28)。

全身性動脈性高血圧症 (SAH) は、2 回以上の来院での 2 回以上の測定に基づいて、血圧が 140/90 mmHg を超えた場合です (29)。

免疫抑制プロトコル この研究で使用された免疫抑制導入スキームは、TAC 0.18 mg/kg/日 2 回、ミコフェノール酸モフェチル (MMF) 1 日 2 g/日 2 回、手術前 (0 日目) メチルプレドニゾロン 500 mg に基づいていました。 ）、および抗インターロイキン 2 ヒト化モノクローナル抗体（移植後 1 日目と 4 日目にバシリキシマブ（Simulect®） 20 mg を投与しました。維持免疫抑制は、MMF 2 g/日を 2 回投与および 0.1 ～ 0.2 に基づいていました。 2 回の用量で mg/kg/日の TAC を投与 (用量は血清レベルに応じて変更されました)。 早期のステロイド離脱は次のように実施した。移植後ゼロ日目（DP 0）、MPD 500 mg/日。 (DP 1)、250 mg MPD。 (DP 2)、125 mg MPD; (DP 3)、60 mg MPD。 (DP 4)、30 mg MPD。 (DP 5)、ステロイド懸濁液。

統計分析 連続変数はスチューデントの t 検定を使用して分析され、人口統計学的カテゴリ変数とグループ間の結果の差はカイ二乗検定を使用して分析されました。 ステロイド離脱患者の拒絶反応のリスクを推定するために、ロジスティック回帰分析が実行されました。 拒絶反応のない生存率と移植片生存率は、カプランマイヤー生存率分析を使用して推定されました。 結果は、p<0.05 で有意であるとみなされました。 統計分析は、SPSS Statistical Package バージョン 17 を使用して実行されました。