뉴로텐신-뉴로텐신 수용체 복합체를 발현하는 야생형 EGFR을 보유하고 있는 IV기 기관지 선암종 환자를 위한 3차 또는 추가 치료제로서의 아파티닙의 2상 연구 (THEN)

폐암은 프랑스, ​​유럽 및 세계에서 암 사망의 주요 원인입니다. 폐암의 50%는 선암 아형입니다. 환자의 60%는 진단 시점에 전이성 질환(4기)을 가지고 있습니다. 환자의 약 10%는 EGFR 티로신 키나제 억제제(EGFR-TKI), 즉 엘로티닙, 게피티닙 또는 아파티닙을 필요로 하는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 돌연변이를 가지고 있습니다. 중독성 돌연변이가 없는 대부분의 화학 요법 경험이 없는 환자의 경우, 백금 기반 화학 요법(흔히 백금 - 페메트렉시드 이중 요법)은 최대 70%의 질병 통제율을 제공하고 최상의 지지 요법 단독으로 약 4.5개월에서 15개월로 생존을 향상시킵니다. 그러나 비소세포폐암(NSCLC) 환자는 일반적으로 4~6개월 이내에 재발하고 2차 화학요법의 혜택을 받습니다. 이 환경에서 승인된 약물은 페메트렉시드, 도세탁셀 및 에를로티닙입니다. 종양에 EGFR 돌연변이가 없는 선택되지 않은 환자에 대한 erlotinib의 처방은 의심스럽습니다. 2차 치료에서 도세탁셀은 10% 미만의 부분 반응과 10~12주의 무진행 생존율을 제공합니다. 표준 화학 요법의 이전 두 가지 라인이 실패한 후 표준 옵션이 없습니다. 이러한 겸손한 결과를 고려할 때, 이 환자 집단에 대한 새로운 약제 및 치료 전략이 크게 필요합니다.

뉴로텐신(NTS)은 13개의 아미노산 펩타이드로 중추신경계와 말초에 존재하며 생물학적으로 활성입니다. 말초 수준에서 NTS는 식후 장 점막의 내분비 세포에 의해 방출되며 위장관 운동 기능의 식후 조절에 관여하는 내분비 호르몬으로 작용합니다. NTS의 효과는 수용체의 세 가지 하위 유형에 의해 매개됩니다. NTSR1과 NTSR2는 각각 NTS에 대해 높은 친화도와 낮은 친화도를 나타내며 G 단백질 수용체 계열에 속합니다. NTSR3은 단일 막관통 도메인 수용체입니다. NTSR1의 외인성 활성화는 다양한 기원의 암세포에서 세포 증식, 생존, 이동성 및 침입을 유도합니다. 이러한 효과는 PKC, MAPK, FAK, RHO-GTPase, RAS 및 Src와 같은 키나아제 및 이펙터의 활성화 결과입니다. PKC 활성화는 Raf-1의 직접적인 자극 또는 EGFR의 트랜스활성화에 의해 MAPK를 유도할 수 있습니다. NTSR1을 통한 MAPK의 활성화는 주로 제어되지 않는 세포 성장과 관련이 있습니다. NTS와 NTSR1 모두 폐 종양의 40%에서 발현되는 반면 정상 조직에서는 발현되지 않습니다. NTSR1 고발현은 1기 내지 3기 수술 폐 선암종에서 음성 예후 인자이다. NTSR1의 지속적인 자극은 MMP1의 활성화, HB-EGF 및 뉴레굴린 1 NGR1(HER3에 대한 특정 리간드)과 같은 EGF "유사" 리간드의 방출에 이어 EGFR, HER2 및 HER3 과발현 및 활성화를 초래합니다. 따라서, NTS 및 NTSR1을 발현하는 이종이식 종양은 엘로티닙에 대해 양성 반응을 나타내는 반면, NTSR1 발현이 없는 종양은 검출 가능한 반응을 나타내지 않는다.

아파티닙(BIBW2992)은 소분자, 선택적이고 비가역적인 erbB 계열 차단제입니다. 전임상 모델에서 EGFR, HER2 및 HER4 인산화를 효과적으로 억제하여 종양 성장 억제 및 ErbB 수용체를 공동 발현하는 것으로 알려진 4개의 인간 세포주에서 파생된 확립된 피하 종양의 퇴행을 초래합니다.

우리의 주장은 EGFR 돌연변이 없이 NTS/NTSR 복합체를 보유하고 있는 환자가 뉴로텐신 활성화 하에서 EGFR/HER2의 지속적인 활성화로 인해 아파티닙에 반응할 것이라는 것입니다.

현재 EGFR 돌연변이 종양만이 전체 폐암 환자의 10%에 해당하는 EGFR TKI를 받을 자격이 있습니다. 이 연구의 목적은 높은 수준의 발현을 갖는 NTS/NTSR1 복합체를 포함하는 EGFR 야생형 폐 선암종에 대한 EGFR TKI인 아파티닙의 효능을 평가하는 것입니다. 환자의 이 하위 집단은 폐 선암종의 약 20%를 나타냅니다.