Fázisú vizsgálat az afatinibről, mint harmadik vagy további kezelési vonalból IV. stádiumú bronchiális adenokarcinómában szenvedő betegeknél, vad típusú EGFR-t tartalmazó, neurotenzin-neurotenzin receptor komplexet expresszáló betegeknél (THEN)

A tüdőrák a vezető rákos halálok Franciaországban, Európában és a világon. A tüdőrákok 50%-a az adenokarcinóma altípusba tartozik. A betegek 60%-a metasztatikus betegségben (IV. stádium) fordul elő a diagnózis idején. A betegek hozzávetőleg 10%-ánál jelentkezik az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutációja, amely EGFR tirozin kináz gátlót (EGFR-TKI), nevezetesen erlotinibet, gefitinibet vagy afatinibet igényel. A kemoterápiában még nem részesült, addiktív mutációval nem rendelkező betegek többségénél a platina alapú kemoterápia, gyakran a platina-pemetrexed kettős, akár 70%-os betegségkontrollt is biztosít, és a túlélést a legjobb szupportív kezelés mellett körülbelül 4,5-ről 15 hónapra javítja. A nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek azonban általában 4-6 hónapon belül kiújulnak, és részesülnek a második vonalbeli kemoterápiában. Engedélyezett gyógyszerek ebben a helyzetben a pemetrexed, a docetaxel és az erlotinib. Megkérdőjelezhető az erlotinib felírása olyan ki nem választott betegek számára, akiknek daganata nem tartalmaz EGFR-mutációt. A második vonalban a docetaxel a részleges válaszok kevesebb mint 10%-át és a 10-12 hetes progressziómentes túlélést biztosítja. A standard kemoterápia két korábbi vonalának kudarca után nincs standard lehetőség. Tekintettel ezekre a szerény eredményekre, új szerekre és terápiás stratégiákra van nagy szükség ebben a betegpopulációban.

A neurotenzin (NTS) egy 13 aminosavból álló peptid, amely jelen van és biológiailag aktív a központi idegrendszerben és a periférián. Perifériás szinten az NTS-t a bélnyálkahártya endokrin sejtjei szabadítják fel étkezés után, és endokrin hormonként működik, amely részt vesz a gyomor-bél traktus motoros funkcióinak étkezés utáni szabályozásában. Az NTS hatásait a receptor három altípusa közvetíti: az NTSR1 és NTSR2 magas, illetve alacsony affinitást mutat az NTS-hez, és a G fehérje receptorok családjába tartozik; Az NTSR3 egyetlen transzmembrán domén receptor. Az NTSR1 exogén aktiválása sejtproliferációhoz, túléléshez, mobilitáshoz és invázióhoz vezet különböző eredetű rákos sejtekben. Ezek a hatások a kinázok és effektorok, mint például a PKC, MAPK, FAK, RHO-GTPáz, RAS és Src aktiválásának eredménye. A PKC aktiválása MAPK-t indukálhat a Raf-1 közvetlen stimulálásával vagy az EGFR transzaktiválásával. A MAPK NTSR1-en keresztüli aktiválása főként a kontrollálatlan sejtnövekedéssel függ össze. Mind az NTS, mind az NTSR1 a tüdődaganatok 40%-ában expresszálódik, míg a normál szövetben soha nem expresszálódnak. Az NTSR1 magas expressziója negatív prognosztikai faktor az I–III. stádiumú operált tüdőadenocarcinomákban. Az NTSR1 tartós stimulációja az MMP1 aktiválódását, az EGF „szerű” ligandumok, például a HB-EGF, valamint a neuregulin 1 NGR1 (a HER3 specifikus liganduma) felszabadulását eredményezi, amit az EGFR, HER2 és HER3 túlzott expressziója és aktiválása követ. Ennek megfelelően az NTS-t és NTSR1-et expresszáló xenograft tumorok pozitív választ mutatnak az erlotinibre, míg az NTSR1-expressziót nem tartalmazó daganatok nem mutatnak kimutatható választ.

Az afatinib (BIBW2992) egy kis molekulájú, szelektív és irreverzibilis erbB család blokkoló. A preklinikai modellekben hatékonyan gátolja az EGFR, HER2 és HER4 foszforilációját, ami a tumornövekedés gátlását és a kialakult szubkután daganatok regresszióját eredményezi, amelyek négy, ErbB receptorokat koexpresszáló humán sejtvonalból származnak.

Állításunk az, hogy az NTS/NTSR komplexet hordozó, EGFR mutáció nélkül hordozó betegek reagálni fognak az afatinibre az EGFR/HER2 neurotenzin aktiváció alatti tartós aktivációja miatt.

Jelenleg csak az EGFR-mutáns daganatok kaphatnak EGFR TKI-t, ami az összes tüdőrákos beteg 10%-át teszi ki. Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy értékelje az afatinib, egy EGFR TKI hatékonyságát a magas expressziós szinttel rendelkező NTS/NTSR1 komplexet hordozó, vad típusú EGFR tüdőadenocarcinomákon. A betegek ezen alpopulációja a tüdő adenokarcinómák körülbelül 20%-át teszi ki.