Fase II-studie af afatinib som tredje- eller yderligere behandling af patienter med trin IV bronchial adenokarcinom, der rummer vildtype EGFR, der udtrykker neurotensin-neurotensinreceptorkomplekset (THEN)

Lungekræft er den førende årsag til kræftdødsfald i Frankrig, Europa og verden. 50 % af lungekræfttilfældene er af adenokarcinom-subtypen. 60 % af patienterne har en metastatisk sygdom (stadium IV) på diagnosetidspunktet. Cirka 10 % af patienterne har en mutation af den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR), der kræver en EGFR-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI), nemlig erlotinib, gefitinib eller afatinib. For størstedelen af ​​kemoterapi-naive patienter uden vanedannende mutation giver platinbaseret kemoterapi, ofte platin-pemetrexed-dublet, en sygdomskontrolrate på op til 70 % og forbedrer overlevelsen fra ca. 4,5 med den bedste støttende behandling alene til 15 måneder. Patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) får dog sædvanligvis tilbagefald inden for 4 til 6 måneder og drager fordel af en andenlinje-kemoterapi. Godkendte lægemidler i denne indstilling er pemetrexed, docetaxel og erlotinib. Udskrivningen af ​​erlotinib til u-selekterede patienter, hvis tumor ikke rummer en EGFR-mutation, er tvivlsom. I den anden linje giver docetaxel mindre end 10 % af de delvise responser og en progressionsfri overlevelse på 10 til 12 uger. Der er ingen standardmuligheder efter svigt af to tidligere linjer med standardkemoterapi. I lyset af disse beskedne resultater er der i høj grad behov for nye midler og terapeutiske strategier for denne patientpopulation.

Neurotensin (NTS) er et peptid på 13 aminosyrer, der findes og er biologisk aktivt i centralnervesystemet og i periferien. På det perifere niveau frigives NTS af de endokrine celler i tarmslimhinden efter måltider og fungerer som et endokrint hormon involveret i den postprandiale regulering af mave-tarmkanalens motoriske funktioner. Virkningerne af NTS medieres af tre undertyper af receptor: NTSR1 og NTSR2 udviser henholdsvis høj og lav affinitet for NTS og tilhører familien af ​​G-proteinreceptorer; NTSR3 er en enkelt transmembran domænereceptor. Eksogen aktivering af NTSR1 fører til celleproliferation, overlevelse, mobilitet og invasion i cancerceller fra forskellig oprindelse. Disse virkninger er resultatet af aktiveringen af ​​kinaser og effektorer, såsom PKC, MAPK, FAK, RHO-GTPase, RAS og Src. PKC-aktiveringen kan inducere MAPK ved direkte stimulering af Raf-1 eller ved transaktivering af EGFR. Aktiveringen af ​​MAPK via NTSR1 er hovedsageligt forbundet med ukontrolleret cellevækst. Både NTS og NTSR1 udtrykkes i 40% af lungetumorer, hvorimod de aldrig udtrykkes i det normale væv. NTSR1 høj ekspression er en negativ prognostisk faktor i fase I til III opererede lungeadenokarcinomer. Vedvarende stimulering af NTSR1 resulterer i aktivering af MMP1, frigivelse af EGF "lignende" ligander såsom HB-EGF såvel som neuregulin 1 NGR1 (en specifik ligand for HER3) efterfulgt af EGFR, HER2 og HER3 overekspression og aktivering. Følgelig viser xenotransplanterede tumorer, der udtrykker NTS og NTSR1, et positivt respons på erlotinib, hvorimod tumorer uden NTSR1-ekspression ikke har noget detekterbart respons.

Afatinib (BIBW2992) er et lille molekyle, selektiv og irreversibel erbB-familieblokker. I prækliniske modeller hæmmer det effektivt EGFR-, HER2- og HER4-phosphorylering, hvilket resulterer i tumorvækstinhibering og regression af etablerede subkutane tumorer afledt af fire humane cellelinjer, der vides at co-udtrykke ErbB-receptorer.

Vores påstand er, at patienter, der huser NTS/NTSR-komplekset, uden EGFR-mutation, vil reagere på afatinib på grund af den vedvarende aktivering af EGFR/HER2 under neurotensinaktivering.

I øjeblikket er det kun EGFR-muterede tumorer, der er kvalificerede til at modtage EGFR TKI, der repræsenterer 10% af alle lungekræftpatienter. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten af ​​afatinib, en EGFR TKI, på lungeadenokarcinomer, EGFR-vildtype, der bærer NTS/NTSR1-komplekset med et højt ekspressionsniveau. Denne subpopulation af patienter repræsenterer ca. 20% af lungeadenokarcinomer.