제1형 당뇨병 신경병증에서 살살레이트로 염증 표적화 (TINSAL-T1DN)
제1형 당뇨병 신경병증-TINSAL -T1DN에서 살살레이트로 염증 표적화
당뇨병성 신경병증(DN)은 당뇨병의 가장 흔한 만성 합병증으로, 제1형 당뇨병(T1DM) 환자의 최대 50%에 영향을 미칩니다.
다수의 전임상 및 임상 연구는 DN 및 CAN의 질병 과정에서 염증, 특히 사이토카인 생성에 대한 병원성 역할을 입증합니다. 이것은 살리실레이트와 같은 알려진 항염증 특성을 가진 약제가 DN의 발달 및 DN과 관련된 통증을 예방할 수 있음을 시사합니다. 이 연구는 T1DM 환자의 염증 경로를 해결하기 위한 제제로서 살리실레이트의 프로드러그 형태인 살살레이트를 사용하여 연구자가 수행한 이전 작업을 기반으로 하고 확장합니다.
연구 개요
상세 설명
당뇨병성 신경병증(DN)은 당뇨병의 가장 흔한 만성 합병증으로, 제1형 당뇨병(T1DM) 환자의 최대 50%에 영향을 미칩니다. DN은 진행성 질환으로 심각한 이환율과 막대한 의료 비용을 초래합니다. 환자들은 통증, 균형 감각 저하로 이어지는 감각 상실, 넘어짐, 높은 비율의 궤양 및 절단과 함께 궁극적인 발 기형으로 인해 삶의 질이 저하됩니다. DN만큼 일반적으로 진단되지는 않지만, 심혈관 자율신경병증(CAN)은 기립정지, 부정맥 및 조기 사망을 경험하는 환자와 동등한 이환율을 나타냅니다.
DN과 관련된 높은 이환율에도 불구하고 확립된 DN에 대한 요법을 평가하는 대부분의 무작위 임상 시험은 실망스러웠습니다. 현재까지 이 상태에 대한 병리학적 치료법은 없습니다. Diabetes Control and Complications Trial(DCCT)은 거의 정상 혈당을 달성하도록 고안된 집중적 통제가 1형 당뇨병에서 DN 발생 위험을 줄이는 데 필수적임을 입증했습니다(8, 9). 그러나 달성 가능한 집중 혈당 조절은 필요하지만 신경계 부작용을 예방하기에는 불충분하며, DN을 초기에 치료하기 위한 새로운 약물 표적을 식별해야 하는 치료적 필요성을 정당화합니다. 그러한 새로운 치료 표적 중 하나는 염증입니다. 다수의 전임상 및 임상 연구는 DN 및 CAN의 질병 과정에서 염증, 특히 사이토카인 생성에 대한 병원성 역할을 입증합니다. 이것은 살리실레이트와 같은 알려진 항염증 특성을 가진 약제가 DN의 발달 및 DN과 관련된 통증을 예방할 수 있음을 시사합니다. 살리실레이트의 프로드러그 형태인 살살레이트는 류마티스 관절염, 골관절염 및 관련 류마티스 장애의 징후 및 증상 완화에 일반적으로 사용되는 FDA 승인 약물입니다. 시험관 내 및 생체 내 연구와 인간 실험에서 살리실레이트 요법이 κB 키나제(IKKβ)/NF-κB 경로의 억제제를 억제하여 당뇨병의 저등급 염증을 조절하는 데 효과적이라는 것이 밝혀졌습니다. 다른 살리실레이트와 달리 안전성이 높고 비용이 저렴합니다. 살살레이트의 장기간 인간 사용에 대한 광범위한 경험도 있습니다.
몇몇 연구에서는 살살레이트가 위약보다 더 큰 장 잠혈 손실을 일으키지 않으며 아스피린이나 NSAID와 달리 신장 프로스타글란딘 생산에 대한 억제 효과가 없음을 보여줍니다. 최근에 발표된 NIDDK가 자금을 지원한 "Targeting Inflammation Using Salsalate Using Salsalate in Type 2 Diabetes(TINSAL-T2D)" 시험은 2형 당뇨병 환자 48주 후 염증, 포도당 조절 및 전반적인 안전성 지표에 대한 3.5g/일 살살레이트의 유익한 효과를 확인했습니다. 연구자의 초기 NIDDK 자금 지원 R03(DK 094499) 교부금은 DN이 있는 T1DM 피험자에서 살살레이트 치료로 염증을 표적화하는 안전성 및 타당성을 확인했습니다. 연구자의 현재 연구는 그들의 초기 유망한 결과를 기반으로 하고 확장하며 더 큰 T1DM 코호트에서 살살레이트의 치료 효능을 확인하거나 반박할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, 미국, 48109
- University of Michigan Health System
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Ann Arbor, Michigan, 미국, 48105
- Veterans Administration Ann Arbor Health Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준
- T1DM;
- 18-70세;
- 경미한 DN은 증상 및/또는 징후로 정의되며, 전기생리학 연구에서 적어도 하나의 이상(비신경 감각, 척골 감각, 또는 비골 모터);
- 비골 신경 진폭 > 0 μV. 비골 신경 진폭이 0 μV(기록 불가)인 경우 비골 운동 신경 전도 속도는 ≥ 35 m/초*여야 합니다.
- 등록 전 3개월 동안 안정적인 인슐린 요법에 대해;
- IRB 승인 동의서에 서명할 의향과 능력이 있고 연구 기간 동안 의료 절차에 협조할 의향과 능력이 있어야 합니다.
- 살살산염 또는 위약에 대한 무작위 치료 할당을 기꺼이 수락합니다. 그리고
- 가임기 여성은 연구 기간 동안 적절한 피임 방법(호르몬, IUD 또는 격막)을 사용하는 데 동의하고 스크리닝 시 소변 임신 테스트에서 음성이어야 합니다.
제외 기준
- 심각한 DN의 병력, 활동성 하지 궤양 또는 당뇨병성 신경병증에 의해 직접적으로 유발된 하지 절단, 또는 신경병증의 다른 원인에 대한 위험 요인(예: 활동성 C형 간염, 말기 신장 질환, 전신성 홍반성 루푸스 또는 공지된 유전성 신경병증(병력, 가족력, 약물 복용력, 직업력, 독소에 대한 노출력, 신체 및 신경학적 검사를 통해 결정됨);
- 혼수 또는 발작을 초래하는 저혈당증으로 정의되는 최근 중증 저혈당증(이전 6개월 이내)의 병력 또는 재발성 당뇨병성 케톤산증(DKA)의 병력 또는 지난 3개월 이내에 당뇨병성 케톤산증의 병력.
- 지속적인 거대알부민뇨의 병력[무작위 소변 미세알부민 크레아티닌 비율(ACR) >300 mg/gm]. 혈청 크레아티닌이 여성의 경우 <1.4, 남성의 경우 <1.5이고 추정 GFR(eGFR)이 > 60인 경우 최대 300mg/gm의 ACR이 허용됩니다.
- 혈청 크레아티닌 >1.4(여성의 경우) 및 >1.5(남성의 경우) 또는 eGFR <60[신장 질환(MDRD) 식 수정을 사용하여 계산된 가능한 만성 신장 질환 3단계 이상];
- 임신 또는 수유 중이거나 향후 12개월 이내에 임신할 의사가 있는 경우
- 이전 폐, 신장, 췌장, 간, 심장 또는 골수 이식 이력;
- 지난 5년 이내에 약물 또는 알코올 남용 이력 또는 현재 주당 알코올 소비 >10 단위/주;
- 와파린(Coumadin), 클로피도그렐(Plavix), 디피리다몰(Persantine), 헤파린 또는 기타 항응고제, 프로베네시드(Benemid, Probalan), 설핀피라존(Anturane) 또는 기타 요산 배뇨제 사용 대상자는 연구 과정 동안 고용량 아스피린을 사용하지 않는다는 데 동의해야 합니다. 현재 처방된 경우 매일 저용량 아스피린 치료(하루 81mg 이하)를 계속할 수 있습니다.
- 장기간의 글루코코르티코이드 요법 또는 만성 면역억제 요법이 필요한 경우; 천식 관리를 위한 흡입 스테로이드 사용은 절대적인 배제가 아닙니다.
- 리튬의 사용
- 연구 시작 후 3개월 이내에 실험 약물 시험에 참여;
- 기저 세포 또는 편평 세포 피부암 이외의 악성 질환에 대한 현재 치료법;
- 위장관 출혈 또는 활동성 위궤양 병력; AST(SGOT) 및/또는 ALT(SGPT) > 2.5 x 정상 상한치(ULN), 총 빌리루빈 > 1.5 x ULN, 혈소판 < 100,000을 포함하는 선별 검사실 이상;
- 과거에 켈로이드 흉터가 생겼습니다. 켈로이드는 크고 두꺼운 반흔 조직 덩어리입니다. 이들은 피부색이 어두운 사람들에게 더 흔합니다.
- 연구자의 의견에 따라 피험자가 12개월의 연구 참여를 완료할 가능성이 없는 상태의 존재, 예를 들어, 치료 요법에 대한 비순응 이력, 기대 수명을 제한할 가능성이 있는 상태의 존재, 다음과 같은 생활 상황 빈번하거나 장기간의 출장을 필요로 하는 직업과 같은 연구 방문 일정에 지장을 주는 경우
- 살살산염에 알려진 과민증. 천식, 두드러기 또는 아스피린 또는 기타 NSAID에 대한 기타 알레르기 유형의 반응을 경험한 환자는 참여에서 제외됩니다. 아스피린 또는 NSAID에 민감한 천식이 있거나 의심되는 환자는 제외됩니다.
또한, 동시 수두, 인플루엔자, 독감 유사 증상 또는 기타 증상이 있는 바이러스성 질환이 있는 피험자는 질병 또는 상태가 해결될 때까지 연구에 등록해서는 안 됩니다.
리도카인 또는 에피네프린에 대해 알려지거나 의심되는 과민증이 있는 피험자는 이러한 제제가 피부 생검 동안 국소 마취에 사용되기 때문에 참여하지 못할 수 있습니다. 연구 조사관은 이러한 제제에 대해 과거에 보고된 반응의 특성과 중증도를 고려해야 하며 경우에 따라 국소 마취에 대한 대체 마취 옵션을 고려할 수 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 살살산염
Salsalate, 입으로 1g, 12개월 동안 매일 3회(하루 3g).
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1g, 1일 3회 경구 복용(1일 총 3g)
다른 이름들:
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위약 비교기: 비교기
살살레이트 위약, 경구용 2정, 12개월 동안 매일 3회
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살살 레이트를위한 위약; 2 정, 입으로 매일 3 회 (매일 총 3 그램)
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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피부 생검 -Epidermal 신경 섬유 밀도 (IENFD) - 먼 허벅지
기간: 12 개월
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상피부 신경 섬유 밀도 (IENFD)는 원위 (하부) 허벅지에서 가져온 3mm 조각의 피부에 계산할 수있는 작은 신경 섬유의 수입니다.
IENFD는 신경 병증 유무에 관계없이 높은 진단 효율과 함께 높은 양성 및 음성 예측 값을 갖는 작은 섬유 신경 병증의 지속적인 척도입니다.
신경 병증 환자는 일반적으로 신경 병증이없는 사람들보다 신경 섬유 (IENFD가 낮음)가 적습니다.
이 연구는 당뇨병 성 신경 병증 환자에서 살 살 레이트 또는 위약을 매일 12 개월 동안 복용 한 후 IENFD의 변화를 조사했습니다.
연구 시작시에 취한 피부 샘플은 12 개월 후에 촬영 된 피부 샘플과 비교하여 살살 레이트가 IENFD (개선 제안)의 증가를 유발했는지, 또는 위약에 대한 IENFD (신경 병증의 느린 진행을 제안 함)가 더 작은 감소를 유발했는지 확인 하였다.
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12 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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심장 자율 신경 병증의 측정 (CAN) - Valsalva 비율
기간: 기준선 및 12 개월
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Valsalva 비율은 Valsalva 기동으로 인한 Max 빈맥과 Max Bradycardia의 비율입니다.
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기준선 및 12 개월
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심장 자율 신경 병증의 측정 (CAN) - 만료/영감 비율
기간: 기준선 및 12 개월
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만료/영감 비율 (E/I) 비율은 느리고 심호흡 기간 동안 측정됩니다 (분당 6 호흡).
평균 심박수 증가는 분당 6 개의 호흡주기에 걸쳐 평균 심박수 감소로 나뉩니다.
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기준선 및 12 개월
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심장 자율 신경 병증의 측정 (CAN) -30:15 비율
기간: 기준선 및 12 개월
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최대 RR 간격의 비율 ~ 30 개의 심장 박동 대 최소 RR 간격 ~ 15 개의 심장 박동
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기준선 및 12 개월
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심장 자율 신경 병증의 측정 (CAN) -SDNN
기간: 기준선 및 12 개월
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NN 간격의 표준 편차.
값은 각 심장 박동 (R-R 간격) 사이의 간격의 변동성을 나타냅니다.
값은 밀리 초로 표현됩니다
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기준선 및 12 개월
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심장 자율 신경 병증의 측정 (CAN) -RMSSD
기간: 기준선 및 12 개월
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정상적인 심장 박동 사이의 연속 차이의 뿌리 평균 제곱.
비트 대 비트 간격 사이의 평균 변화를 나타냅니다.
결과는 밀리 초로 표현됩니다.
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기준선 및 12 개월
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신경 전도
기간: 기준선 및 12 개월
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Sural, Peroneal 및 Ulnar 신경에 대한 신경 전도 연구는 선별 및 12 개월 동안 얻을 것입니다.
신경 전도 연구는 신경의 작동 방식에서 이상을 감지하는 데 사용됩니다.
신경 전도는 참가자 당 비정상적인 신경 전도를 가진 신경의 수로 나타납니다.
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기준선 및 12 개월
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정량적 감각 테스트 - 냉의 탐지에서 눈에 띄는 차이 만
기간: 기준선 및 12 개월
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발의 상단에 적용된 냉간 자극에 대한 반응으로 눈에 띄는 차이 (JND)는 사례 IV 시스템을 사용하여 측정되었습니다.
JND 값의 범위는 1에서 25입니다.
1의 Jnd 값은 사람이 섭씨 0.063 도의 온도 감소를 감지 할 수 있음을 의미하는 반면, 25의 JND 값은 온도가 온도의 변화를 알아 차리기 전에 온도가 섭씨 20도 감소해야 함을 의미합니다.
신경 병증 환자는 신경 병증이없는 사람들보다 JND 값이 높을 것이며, 이는 온도의 변화를 감지 할 수 없음을 나타냅니다.
이 연구에서, 첫 번째 방문시 차가운 JND는 두 번째 방문시 JND와 비교하여 12 개월 동안 살살 레이트 또는 위약으로 치료 한 후 냉의 탐지에 대한 JND를 확인 하였다.
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기준선 및 12 개월
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정량적 감각 테스트 - 눈에 띄는 차이 진동
기간: 기준선 및 12 개월
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발가락에 적용된 진동 자극 (프로브)에 반응하여 눈에 띄는 차이 (JND)는 Case IV 시스템을 사용하여 측정되었습니다.
JND 값의 범위는 1에서 25입니다.
1의 Jnd 값은 사람이 매우 가벼운 진동 (진동 크기 0.106 마이크로 미터)을 감지 할 수 있음을 의미하는 반면 25는 훨씬 더 강한 진동 자극을 감지하기 위해 적용해야 함을 의미합니다 (진동 크기 576.603 마이크로 미자).
신경 병증 환자는 신경 병증이없는 사람들보다 JND 값이 높아 진동을 감지 할 수 없음을 나타냅니다.
이 연구에서, 첫 번째 방문시 진동 JND는 두 번째 방문에서 진동 JND와 비교하여 12 개월 후에 값이 바뀌 었는지 확인 하였다.
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기준선 및 12 개월
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당뇨병 성 신경 병증 증상
기간: 기준선에서 12 개월
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신경 병증 총 증상 점수 -6 (NTSS-6)에 의해 평가 된 DN 증상.
NTSS-6에는 개별 점수가 0에서 3.66 사이의 6 개의 질문이 있습니다.
누적 점수는 0에서 21.96 사이이며 21.96은 최악의 신경 병증이고 0은 신경 병증이 아닙니다.
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기준선에서 12 개월
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자율 증상 조사 (SAS)
기간: 기준선에서 12 개월
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자율 증상 (SAS) 조사는 12 개 항목 설문지입니다.
점수의 범위는 남성의 경우 0-60, 여성의 경우 0-55이며 점수가 높을수록 자율 증상이 더 높습니다.
남성과 여성은 무기 사이의 비슷한 성별 분포로 인해 별도로 분석되지 않았습니다.
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기준선에서 12 개월
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DCCT/EDIC 구조화 된 신경 학적 검사
기간: 기준선 및 12 개월
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DCCT/EDIC 구조화 된 신경 학적 검사는 누군가가 당뇨병으로부터 신경 병증의 증거를 가지고 있는지 여부를 결정하는 검사입니다.
이 시험은 환자를 3 가지 범주로 분류합니다. 명확한 임상 적으로 명백한 말초 신경 병증, 임상 적으로 명백한 말초 신경 병증, 임상 적으로 명백한 말초 신경 병증이 없습니다.
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기준선 및 12 개월
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뉴로 콜
기간: 기준선, 6 개월 및 12 개월
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NeuroQol은 신경 병증 증상, 특히 발과 다리에 영향을 미치는 삶의 질에 영향을 미치는 자체 관리 설문지입니다.
"전반적으로, 발에 문제가 내 삶의 질을 줄 였다고 말할 것"이라는 항목의 기준선과 12 개월의 결과가 표시됩니다.
응답은 5 점 척도 (1 = "전혀 없음"최대 5 = "매우 많이")에 있으며, 더 높은 값은 삶의 질이 더 크게 감소 함을 나타냅니다.
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기준선, 6 개월 및 12 개월
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신경 병증 통증 척도
기간: 기준선, 6 개월, 12 개월
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신경 병증 통증 척도는 참가자가 통증의 강도와 통증의 질 (예 : 화상, 아프기, 찌르기)을 평가하는 설문지입니다.
점수가 높을수록 더 큰 통증이 나타납니다.
점수는 0에서 100 사이입니다.
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기준선, 6 개월, 12 개월
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베르그 밸런스 척도
기간: 기준선 및 12 개월
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Berg Balance Scale은 앉은 일상 생활에서 14 개의 개별 활동에서 균형을 측정합니다. 신경 병증 관련 이동성 손실을 특히 반영하는 것으로 나타 났던 단일 자세 부분.
점수는 0에서 56이며, 점수가 낮 으면 최악의 이동성과 균형이 나타나고 56은 최상의 이동성과 균형을 나타냅니다.
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기준선 및 12 개월
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8 피트 위로 테스트를받습니다
기간: 기준선 및 12 개월
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8 피트 업 및 GO 테스트, 앉아있는 위치에서 발생하는 데 필요한 시간을 평가하고, 8 피트를 걷고, 원뿔 주위에서 180도 회전하고, 앉아 앉는 데 필요한 시간을 평가하는 기능적 이동성 테스트입니다. 테스트 결과는 초로 표현됩니다.
테스트는 두 번 수행되며 가장 빠른 속도 가보고됩니다.
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기준선 및 12 개월
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수정 된 낙상 효능 척도
기간: 기준선 및 12 개월
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수정 된 폭포 효능 척도는 환자의 일상 생활 활동을 수행하는 환자의 자체보고 능력을 평가합니다 (예 :
옷을 입거나 옷을 입히고, 걷는, 쇼핑).
점수는 14 개 항목에서 0에서 10입니다.
결과 점수는 14 개의 질문에서 평균 점수로 0에서 10까지의 점수를 얻었습니다. 0은 참가자가 넘어지지 않고 활동을 완료 할 수 있다고 확신하지 못하고 10 참가자는 넘어지지 않고 활동을 완료 할 수 있다고 확신합니다.
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기준선 및 12 개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Rodica Pop-Busui, MD, PhD, University of Michigan
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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