1型糖尿病神経障害におけるサルサレートによる炎症の標的化 (TINSAL-T1DN)
1型糖尿病神経障害におけるサルサレートによる炎症の標的化-TINSAL -T1DN
糖尿病性神経障害 (DN) は、糖尿病の最も一般的な慢性合併症であり、1 型糖尿病 (T1DM) 患者の最大 50% が罹患しています。
複数の前臨床および臨床研究により、DN および CAN の疾患経過における炎症、特にサイトカイン産生の病原的役割が実証されています。 これは、サリチル酸などの既知の抗炎症特性を持つ薬剤が、DNの発症とDNに関連する痛みを防ぐ可能性があることを示唆しています. この研究は、T1DM患者の炎症経路に対処するための薬剤として、サリチル酸のプロドラッグ形態であるサルサレートを使用して研究者によって行われた以前の研究に基づいて構築され、拡張されています.
調査の概要
詳細な説明
糖尿病性神経障害 (DN) は、糖尿病の最も一般的な慢性合併症であり、1 型糖尿病 (T1DM) 患者の最大 50% が罹患しています。 DN は進行性疾患であり、重度の罹患率と驚異的な医療費につながります。 患者は、痛みによる生活の質の低下、平衡感覚の喪失につながる感覚の喪失、転倒、そして潰瘍や切断の割合が高い最終的な足の変形を経験します。 DN ほど一般的に診断されるわけではありませんが、心血管自律神経障害 (CAN) は、起立性、不整脈、早死を経験している患者と同等の罹患率をもたらします)。
DN に関連する高い罹患率にもかかわらず、確立された DN の治療法を評価するほとんどのランダム化臨床試験は期待外れでした。 今日まで、この状態に対する病原性治療法はありません。 糖尿病のコントロールと合併症に関する試験 (DCCT) では、1 型糖尿病における DN 発症のリスクを軽減するには、正常に近い血糖値を達成するように設計された集中的なコントロールが不可欠であることが実証されました (8、9)。 ただし、達成可能な集中的な血糖コントロールは、必要ではあるものの、神経系への悪影響を防ぐには不十分であり、DNを治療するための新しい薬物標的をコースの初期に特定する治療上の必要性を正当化します. そのような新しい治療標的の 1 つが炎症です。 複数の前臨床および臨床研究により、DN および CAN の疾患経過における炎症、特にサイトカイン産生の病原的役割が実証されています。 これは、サリチル酸などの既知の抗炎症特性を持つ薬剤が、DNの発症とDNに関連する痛みを防ぐ可能性があることを示唆しています. サリチル酸のプロドラッグ形態であるサルサレートは、関節リウマチ、変形性関節症、および関連するリウマチ性障害の徴候と症状の緩和を一般的に指示する FDA 承認薬です。 インビトロおよびインビボの研究とヒトでの試験により、サリチル酸療法は、κBキナーゼ（IKKβ）/NF-κB経路の阻害剤を阻害することにより、糖尿病の軽度の炎症を制御するのに有効であることが示されています。 それは（他のサリチル酸塩とは異なり）大きな安全域と低コストを持っています. サルサレートの長期にわたる人間の使用に関する豊富な経験もあります.
いくつかの研究は、サルサレートがプラセボよりも多くの腸の潜血損失を引き起こさず、アスピリンや NSAID とは対照的に腎臓のプロスタグランジン産生に対する抑制効果がないことを示しています. 最近公開された NIDDK の資金提供による「2 型糖尿病におけるサルサレートを使用した炎症の標的化 (TINSAL-T2D)」試験では、2 型糖尿病患者の 48 週間後の炎症、血糖コントロール、および全体的な安全性のマーカーに対する 3.5 グラム/日のサルサレートの有益な効果が確認されました。 治験責任医師らの最初の NIDDK 資金による R03 (DK 094499) 助成金は、DN を有する T1DM 患者におけるサルサレート治療による炎症の標的化の安全性と実現可能性を確認しました。 治験責任医師らの現在の研究は、最初の有望な結果に基づいて構築および拡張されており、より大きな 1 型糖尿病コホートにおけるサルサラートの治療効果を確認または否定するものです。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48109
- University of Michigan Health System
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48105
- Veterans Administration Ann Arbor Health Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準
- T1DM;
- 18～70歳。
- 症状および/または徴候によって定義される軽度のDN、電気生理学研究における少なくとも1つの異常によって確認される(腓腹感覚、尺骨感覚、または腓骨運動);
- 腓腹神経振幅 > 0 μV。 腓腹神経振幅が 0 μV (記録不能) の場合、腓骨運動神経伝導速度は 35 m/秒以上でなければなりません*。
- -登録前の3か月間の安定したインスリンレジメン;
- -IRB承認の同意書に喜んで署名することができ、調査期間中の医療処置に協力する意思と能力がある;
- サルサレートまたはプラセボへのランダムな治療割り当てを喜んで受け入れます。と
- -出産年齢の女性は、研究期間中、適切な避妊法（ホルモン、IUD、または横隔膜）を使用することに同意し、スクリーニングで尿妊娠検査が陰性でなければなりません。
除外基準
- 重度のDNの病歴、糖尿病性神経障害に直接起因する活動性下肢潰瘍または下肢切断、または神経障害の他の原因の危険因子（例： 活動性の C 型肝炎、末期腎疾患、全身性エリテマトーデスまたは既知の遺伝性神経障害) 病歴、家族歴、投薬歴、職業歴、毒素への曝露歴、身体的および神経学的検査によって決定される);
- -昏睡または発作をもたらす低血糖によって定義される最近の重度の低血糖の病歴（過去6か月以内）、または過去3か月以内の糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）または糖尿病性ケトアシドーシスの再発の病歴。
- 持続性マクロアルブミン尿の病歴 [任意の尿中微量アルブミン クレアチニン比 (ACR) > 300 mg/gm]。 血清クレアチニンが女性で 1.4 未満、男性で 1.5 未満であり、推定 GFR (eGFR) が 60 を超える場合、300 mg/gm までの ACR が許容されます。
- -女性の血清クレアチニン> 1.4および男性の> 1.5またはeGFR <60 [腎疾患における食事の修正（MDRD）式を使用して計算された慢性腎臓病のステージ3以上の可能性];
- 妊娠中または授乳中、または今後12か月以内に妊娠する予定;
- 以前の肺、腎臓、膵臓、肝臓、心臓または骨髄の移植歴;
- 過去5年間の薬物乱用またはアルコール乱用の履歴、または現在の毎週のアルコール消費量が週10ユニットを超える;
- ワルファリン（Coumadin）、クロピドグレル（Plavix）、ジピリダモール（Persantine）、ヘパリンまたはその他の抗凝固薬、プロベネシド（Benemid、Probalan）、スルフィンピラゾン（Anturane）またはその他の尿酸降下剤の使用;被験者は、研究の過程で高用量のアスピリンを使用しないことに同意する必要があります。 現在処方されている場合は、毎日の低用量アスピリン治療 (1 日あたり 81 mg 以下) を継続することができます。
- 長期のグルココルチコイド療法または慢性免疫抑制療法を必要とする;喘息の管理のための吸入ステロイドの使用は、絶対的な除外ではありません。
- リチウムの使用
- -研究開始から3か月以内の実験的投薬試験への参加;
- 基底細胞または扁平上皮皮膚がん以外の悪性疾患に対する現在の治療法。
- 消化管出血または活動性胃潰瘍の病歴; AST (SGOT) および/または ALT (SGPT) > 2.5 x 正常上限 (ULN)、総ビリルビン > 1.5 x ULN、血小板 < 100,000 を含む検査室異常のスクリーニング;
- 過去にケロイド瘢痕を発症したことがある。 ケロイドは大きくて厚い瘢痕組織の塊です。 これらは、肌の色が濃い人の間でより一般的です。
- -治験責任医師の意見では、被験者が12か月の研究参加を完了する可能性が低いと思われる状態の存在、例えば、治療レジメンへの非遵守の歴史、平均余命を制限する可能性のある状態の存在、頻繁または長期の旅行を必要とする仕事など、研究訪問のスケジュールを妨げる
- サルサレートに対する既知の過敏症。 喘息、蕁麻疹、またはアスピリンまたは他の NSAIDs に対する他のアレルギー型反応を経験した患者は、参加から除外されます。 アスピリンまたはNSAID感受性の喘息が既知または疑われる患者は除外されます。
さらに、水疱瘡、インフルエンザ、インフルエンザ様症状、または他の症候性ウイルス性疾患を併発している被験者は、病気または状態が解消するまで研究に登録しないでください。
リドカインまたはエピネフリンに対する過敏症が既知または疑われる被験者は、これらの薬剤が皮膚生検中の局所麻酔に使用されるため、参加できない場合があります。 治験責任医師は、過去に報告されたこれらの薬剤に対する反応の性質と重症度を考慮する必要があり、ケースバイケースで局所麻酔の代替麻酔オプションを検討する場合があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：サルサレート
サルサレート、口から 1 グラム、1 日 3 回 (1 日 3 グラム) を 12 か月間。
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1 グラム、1 日 3 回、口から (1 日合計 3 グラム)
他の名前：
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プラセボコンパレーター：コンパレータ
サルサレートのプラセボ、経口で 2 錠、1 日 3 回、12 か月間
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サルサレートのプラセボ; 2錠、口で1日3回（毎日3グラム）
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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皮膚生検 - 上皮内神経線維密度（IENFD） - 遠位太もも
時間枠：12か月
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表皮内神経線維密度（IENFD）は、遠位（下）太ももから採取した3 mmの皮膚の（顕微鏡下で）カウントできる小さな神経線維の数です。
IENFDは、小繊維神経障害の連続的な尺度であり、高い陽性および陰性の予測値を備えたものと、神経障害のある人の有無にかかわらず診断効率が高い。
神経障害のある人は、一般に、神経障害のない人よりも神経線維（IENFDが低い）が少なくなります。
この研究では、糖尿病性神経障害のある人で毎日サルサラートまたはプラセボを毎日服用した後のIENFDの変化を調べました。
研究の開始時に採取した皮膚サンプルを、12か月後に服用した皮膚サンプルと比較して、サルサラートがIENFDの増加（改善を示唆する）を引き起こしたか、プラセボと比較してIENFDの減少（神経障害の進行が遅くなることを示唆している）を引き起こしました。
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12か月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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心臓自律神経障害（CAN）の測定 - バルサルバ比
時間枠：ベースラインと12か月
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バルサルバ比は、バルサルバ操作によって引き起こされる最大頻脈と最大徐脈の比率です
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ベースラインと12か月
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心臓の自律神経障害（CAN）の測定 - 有効期限/インスピレーション比
時間枠：ベースラインと12か月
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有効期限/インスピレーション比（E/I）比は、ゆっくりと深い呼吸の期間中に測定されます（1分あたり6呼吸）。
平均心拍数の増加は、平均心拍数の減少を1分あたり6呼吸サイクルにわたって割ることです
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ベースラインと12か月
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心臓自律神経障害（CAN）の測定-30：15比
時間枠：ベースラインと12か月
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最大RR間隔〜30のハートビートの比率rr間隔〜15ハートビート
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ベースラインと12か月
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心臓自律神経障害（CAN）の測定 - SDNN
時間枠：ベースラインと12か月
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NN間隔の標準偏差。
値は、各心拍間の間隔の変動量（R-R間隔）を示します。
値はミリ秒で表されます
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ベースラインと12か月
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心臓自律神経障害（CAN）の測定-RMSSD
時間枠：ベースラインと12か月
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通常のハートビート間の連続した違いのルート平均平方根。
これは、ビート間隔の平均変動を表します。
結果はミリ秒で表されます。
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ベースラインと12か月
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神経伝導
時間枠：ベースラインと12か月
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Sural、peroneal、および尺骨神経の神経伝導研究は、スクリーニングと12か月で得られます。
神経伝導の研究は、神経の仕組みの異常を検出するために使用されます。
神経伝導は、参加者ごとに異常な神経伝導を持つ神経の数として表されます。
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ベースラインと12か月
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定量的感覚検査 - 寒冷検出の顕著な違い
時間枠：ベースラインと12か月
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足の上部に適用された冷たい刺激に応答した顕著な違い（JND）は、Case IVシステムを使用して測定されました。
JND値の範囲は1〜25です。
1のJND値は、人が摂氏0.063度の温度低下を検出できることを意味しますが、JND値は25のJND値は、人が温度の変化に気付く前よりも温度が20度低く低下する必要があることを意味します。
神経障害のある人は、神経障害のない人よりもJND値が高く、温度の変化を検出できないことを示しています。
この研究では、最初の訪問でのコールドJNDを2回目の訪問時にJNDと比較して、サルサラートまたはプラセボで12か月の治療を受けた後の寒冷検出のためにJNDがかかるかどうかを確認しました。
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ベースラインと12か月
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定量的感覚検査 - 顕著な違い - 振動
時間枠：ベースラインと12か月
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つま先に適用された振動刺激（プローブ）に応答した顕著な違い（JND）は、Case IVシステムを使用して測定されました。
JND値の範囲は1〜25です。
1のJND値は、人が非常に軽い振動（0.106マイクロメートルの振動の大きさ）を検出できることを意味しますが、25は、検出するためにはるかに強い振動刺激を適用する必要があることを意味します（576.603マイクロメートルの振動の大きさ）。
神経障害のある人は、神経障害のない人よりもJND値が高く、振動を検出できないことを示しています。
この研究では、最初の訪問時の振動JNDを2回目の訪問時の振動JNDと比較して、12か月後に値が変化したかどうかを確認しました。
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ベースラインと12か月
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糖尿病性神経障害症状
時間枠：ベースラインから12か月
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神経障害総症状スコア6（NTS-6）によって評価されるDN症状。
NTSS-6には6つの質問があり、個々のスコアは0〜3.66です。
累積スコアの範囲は0から21.96の範囲で、21.96は最悪の神経障害であり、0は神経障害ではありません。
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ベースラインから12か月
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自律症状の調査（SAS）
時間枠：ベースラインから12か月
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自律症状の調査（SAS）は12項目のアンケートです。
スコアの範囲は、男性では0〜60、女性で0〜55であり、スコアが高いほど自律神経症状の症状が高いことを示しています。
男性と女性は、武器間の同等の性別分布のために個別に分析されませんでした。
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ベースラインから12か月
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DCCT/EDIC構造化神経学的検査
時間枠：ベースラインと12か月
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DCCT/EDIC構造化神経学的検査は、糖尿病からの神経障害の証拠があるかどうかを決定する検査です。
この検査は、患者を3つのカテゴリに分類します。明確な臨床的に明らかな末梢神経障害、臨床的に明らかな末梢神経障害の可能性があり、臨床的に明らかな末梢神経障害はありません。
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ベースラインと12か月
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Neuroqol
時間枠：ベースライン、6か月と12か月
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NeuroQolは、神経障害症状、特に足や脚に影響を与える人々の生活の質に影響を与える影響を測定する自己管理のアンケートです。
示されているのは、「全体的に、私は自分の足が私の生活の質を低下させたという問題があると言う」というアイテムのベースライン、6か月の結果の結果です。
応答は5ポイントスケール（1 = "最大5 ="非常に "非常に"）であり、より高い値は生活の質の低下を示しています。
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ベースライン、6か月と12か月
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神経障害性疼痛スケール
時間枠：ベースライン、6か月、12か月
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神経障害性疼痛スケールは、参加者が痛みの強度と痛みの質を評価するアンケートです（例えば、燃え、痛み、刺す）。
スコアが高いほど痛みが大きいことを示します。
スコアの範囲は0〜100です。
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ベースライン、6か月、12か月
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BERGバランススケール
時間枠：ベースラインと12か月
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BERGバランススケールは、座りからスタンドからスタンドへと進み、片足に立っているなど、日常生活の14の別々の活動でバランスを測定します。神経障害関連の移動性の損失を特に反映していることが示されたユニペダル姿勢部分。
スコアの範囲は0から56の範囲で、スコアが低いことは最悪のモビリティとバランスを示し、56は最高のモビリティとバランスを示します。
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ベースラインと12か月
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8フィートアップしてテストに行きます
時間枠：ベースラインと12か月
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8フィートの上昇とGOテスト、被験者が座っている位置から生じる時間を評価し、コーンの周りを8フィート歩き、180度回転させて座ります。テスト結果は数秒で表されます。
テストは2回実行され、最速の速度が報告されます。
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ベースラインと12か月
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修正された転倒効果スケール
時間枠：ベースラインと12か月
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修正された転倒効果スケール患者の自己申告による日常生活の活動を評価する能力（例：
服を着たり、服を着たり、歩いたり、買い物をしたりします）。
スコアの範囲は14項目で0から10です。
結果として得られるスコアは、これらの14の質問にわたる平均スコアであり、0から10のスコアになります。0は、参加者が転倒せずにアクティビティを完了できると確信していないことを表します。
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ベースラインと12か月
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Rodica Pop-Busui, MD, PhD、University of Michigan
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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