Abordar la inflamación con salsalato en la neuropatía diabética tipo 1 (TINSAL-T1DN)
Abordar la inflamación con salsalato en la diabetes tipo 1 Neuropatía-TINSAL-T1DN
La neuropatía diabética (ND) es la complicación crónica más común de la diabetes y afecta hasta al 50% de las personas con diabetes tipo 1 (T1DM).
Múltiples estudios preclínicos y clínicos demuestran un papel patogénico para la inflamación, especialmente la producción de citoquinas, en el curso de la enfermedad de ND y CAN. Esto sugiere que los agentes con propiedades antiinflamatorias conocidas, como los salicilatos, pueden prevenir el desarrollo de la ND y el dolor asociado con la ND. Este estudio se basa y amplía el trabajo previo realizado por los investigadores con salsalato, una forma profármaco de salicilato, como agente para abordar las vías inflamatorias en personas con DM1.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La neuropatía diabética (ND) es la complicación crónica más común de la diabetes y afecta hasta al 50% de las personas con diabetes tipo 1 (T1DM). La DN es una enfermedad progresiva, que conduce a una morbilidad grave y costos de atención médica asombrosos. Los pacientes experimentan una mala calidad de vida debido al dolor, pérdida de sensibilidad que conduce a problemas de equilibrio, caídas y eventuales deformidades del pie con altas tasas de ulceraciones y amputaciones. Si bien no se diagnostica con tanta frecuencia como la ND, la neuropatía autonómica cardiovascular (CAN) conlleva la misma morbilidad que los pacientes que experimentan ortostasis, arritmias y muerte prematura).
A pesar de la alta morbilidad asociada con la ND, la mayoría de los ensayos clínicos aleatorizados que evalúan terapias para la ND establecida han sido decepcionantes. Hasta la fecha no existe un tratamiento patogénico para esta condición. El Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT) demostró que el control intensivo diseñado para lograr una glucemia casi normal es esencial para reducir el riesgo de desarrollo de ND en la diabetes tipo 1 (8, 9). Sin embargo, el control glucémico intensivo alcanzable, aunque necesario, es insuficiente para prevenir los efectos adversos del sistema nervioso, lo que justifica la necesidad terapéutica de identificar nuevos objetivos farmacológicos para tratar la ND en una etapa temprana de su curso. Uno de estos nuevos objetivos terapéuticos es la inflamación. Múltiples estudios preclínicos y clínicos demuestran un papel patogénico para la inflamación, especialmente la producción de citoquinas, en el curso de la enfermedad de ND y CAN. Esto sugiere que los agentes con propiedades antiinflamatorias conocidas, como los salicilatos, pueden prevenir el desarrollo de la ND y el dolor asociado con la ND. El salsalato, una forma profármaco de salicilato, es un fármaco aprobado por la FDA comúnmente indicado para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide, la osteoartritis y los trastornos reumáticos relacionados. Los estudios in vitro e in vivo y los ensayos en humanos han demostrado que la terapia con salicilatos es eficaz para controlar la inflamación de bajo grado en la diabetes mediante la inhibición del inhibidor de la vía quinasa κB (IKKβ)/NF-κB. Tiene un amplio margen de seguridad (a diferencia de otros salicilatos) y un bajo costo. También existe una amplia experiencia con el uso humano a largo plazo de salsalato.
Varios estudios muestran que el salsalato no provoca una mayor pérdida de sangre oculta intestinal que el placebo y no tiene efectos supresores sobre la producción renal de prostaglandinas en contraste con la aspirina o los AINE. El ensayo recientemente publicado "Targeting Inflammation Using Salsalate in Type 2 Diabetes (TINSAL-T2D)" financiado por el NIDDK confirmó los efectos saludables de 3,5 gramos/día de salsalato en los marcadores de inflamación, el control de la glucosa y la seguridad general después de 48 semanas en pacientes con diabetes tipo 2. La subvención R03 (DK 094499) financiada por el NIDDK inicial de los investigadores confirmó la seguridad y la viabilidad de tratar la inflamación con salsalato en sujetos con DT1 y ND. El estudio actual de los investigadores se basa en los prometedores resultados iniciales y los amplía, y confirmará o refutará la eficacia terapéutica del salsalato en una cohorte más grande de DM1.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- University of Michigan Health System
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48105
- Veterans Administration Ann Arbor Health Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión
- DM1;
- edad 18-70;
- ND leve definida por síntomas y/o signos, confirmada por al menos una anomalía en estudios electrofisiológicos (anormalidad de al menos un atributo entre velocidad de conducción, latencia, amplitud u onda F en al menos un nervio entre sensorial sural, sensorial cubital, o motor peroneo);
- amplitud del nervio sural > 0 μV. Si la amplitud del nervio sural es 0 μV (no registrable), la velocidad de conducción del nervio motor peroneo debe ser ≥ 35 m/segundo*;
- en un régimen de insulina estable durante los 3 meses anteriores a la inscripción;
- estar dispuesto y ser capaz de firmar el formulario de consentimiento aprobado por el IRB y estar dispuesto y ser capaz de cooperar con los procedimientos médicos durante la duración del estudio;
- estar dispuesto a aceptar la asignación aleatoria de tratamiento a salsalato o placebo; y
- las mujeres en edad fértil aceptan usar un método anticonceptivo apropiado (hormonal, DIU o diafragma) durante la duración del estudio y deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección.
Criterio de exclusión
- antecedentes de ND grave, ulceración activa de miembros inferiores o amputación de miembros inferiores causada directamente por neuropatía diabética, o factores de riesgo de cualquier otra causa de neuropatía (p. hepatitis C activa, enfermedad renal en etapa terminal, lupus eritematoso sistémico o una neuropatía hereditaria conocida) según lo determinado a través del historial médico, historial familiar, historial de medicamentos, historial ocupacional, historial de exposición a toxinas, exámenes físicos y neurológicos);
- antecedentes de hipoglucemia grave reciente (dentro de los 6 meses anteriores) definida por hipoglucemia que resultó en coma o convulsiones o antecedentes de cetoacidosis diabética recurrente (CAD) o cualquier cetoacidosis diabética en los últimos tres meses.
- antecedentes de macroalbuminuria persistente [proporción aleatoria de microalbúmina creatinina (ACR) en orina > 300 mg/g]. ACR de hasta 300 mg/g es aceptable si la creatinina sérica es <1,4 para mujeres, <1,5 para hombres Y la TFG estimada (TFGe) es > 60;
- creatinina sérica >1.4 para mujeres y >1.5 para hombres o eGFR <60 [posible enfermedad renal crónica en estadio 3 o mayor calculada utilizando la ecuación Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)];
- embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada en los próximos 12 meses;
- antecedentes de trasplante previo de pulmón, riñón, páncreas, hígado, corazón o médula ósea;
- antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los 5 años anteriores, o consumo semanal actual de alcohol >10 unidades/semana;
- uso de warfarina (Coumadin), clopidogrel (Plavix), dipiridamol (Persantine), heparina u otros anticoagulantes, probenecid (Benemid, Probalan), sulfinpirazona (Anturane) u otros agentes uricosúricos; Los sujetos deben aceptar no usar aspirina en dosis altas durante el transcurso del estudio. El tratamiento diario con aspirina en dosis bajas (no más de 81 mg por día) puede continuarse si se prescribe actualmente.
- que requiere terapia con glucocorticoides a largo plazo o terapia inmunosupresora crónica; El uso de esteroides inhalados para el tratamiento del asma no es una exclusión absoluta.
- uso de litio
- participación en un ensayo de medicación experimental dentro de los 3 meses posteriores al inicio del estudio;
- terapia actual para enfermedades malignas que no sean cáncer de piel de células basales o de células escamosas;
- antecedentes de hemorragia gastrointestinal o úlcera gástrica activa; detección de anomalías de laboratorio, incluidas AST (SGOT) y/o ALT (SGPT) > 2,5 x el límite superior normal (ULN), bilirrubina total > 1,5 x ULN, plaquetas < 100 000;
- Ha desarrollado cicatrices queloides en el pasado. Los queloides son masas grandes y gruesas de tejido cicatricial. Estos son más comunes entre las personas de piel oscura.
- presencia de cualquier condición que, en opinión del investigador, haría poco probable que el sujeto completara los 12 meses de participación en el estudio, por ejemplo, antecedentes de incumplimiento de los regímenes terapéuticos, presencia de condiciones que probablemente limiten la esperanza de vida, situación de vida que interferiría con los horarios de visitas de estudio, como un trabajo que requiere viajes frecuentes o prolongados
- hipersensibilidad conocida al salsalato. Los pacientes que hayan experimentado asma, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico a la aspirina u otros AINE están excluidos de la participación. Se excluyen los pacientes con asma conocida o sospechada sensible a la aspirina o a los AINE.
Además, los sujetos con varicela, influenza, síntomas similares a los de la gripe u otras enfermedades virales sintomáticas no deben participar en el estudio hasta que la enfermedad o afección se haya resuelto.
Es posible que los sujetos con hipersensibilidad conocida o sospechada a la lidocaína o la epinefrina no puedan participar, ya que estos agentes se utilizan para la anestesia local durante las biopsias de piel. Los investigadores del estudio deben considerar la naturaleza y la gravedad de las reacciones notificadas en el pasado a estos agentes, y pueden considerar opciones alternativas de anestesia para la anestesia local caso por caso.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Salsalato
Salsalate, 1 gramo por vía oral, 3 veces al día (3 gramos por día) durante 12 meses.
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1 gramo, 3 veces al día por vía oral (un total de 3 gramos al día)
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Comparador
Placebo para Salsalate, 2 tabletas por vía oral, 3 veces al día durante 12 meses
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Placebo para salsalate; 2 tabletas, 3 veces al día por vía oral (total de 3 gramos diariamente)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Biopsia de la piel - Densidad de fibra nerviosa intraepidérmica (IEnfd) - Distal muslo
Periodo de tiempo: 12 meses
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La densidad de fibra nerviosa intraepidérmica (IENFD) es el número de fibras nerviosas pequeñas que se pueden contar (bajo un microscopio) en una pieza de piel de 3 mm tomada del muslo distal (inferior).
IENFD es una medida continua de neuropatía de fibra pequeña, con altos valores predictivos positivos y negativos junto con una alta eficiencia diagnóstica en la diferenciación entre personas con y sin neuropatía.
Las personas con neuropatía generalmente tendrán menos fibras nerviosas (IENFD más baja) que las personas sin neuropatía.
Este estudio examinó el cambio en IENFD después de tomar salsalate o un placebo diariamente durante 12 meses en personas con neuropatía diabética.
Las muestras de piel tomadas al comienzo del estudio se compararon con las muestras de piel tomadas 12 meses después para ver si el salsalato causó un aumento en IEnfd (sugerir una mejora) o una menor disminución en IENFD (sugerir una progresión más lenta de la neuropatía) en relación con el placebo.
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Medidas de neuropatía autónoma cardíaca (CAN) - relación valsalva
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 meses
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La relación valsalva es la relación de taquicardia máxima a bradicardia max causada por la maniobra de valsalva
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Línea de base y 12 meses
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Medidas de neuropatía autónoma cardíaca (CAN) - relación de vencimiento/inspiración
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 meses
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La relación de la relación de vencimiento/inspiración (E/I) se mide durante un período de respiración lenta y profunda (6 respiraciones por minuto).
Es el aumento promedio de la frecuencia cardíaca dividida por la disminución promedio de la frecuencia cardíaca en más de 6 ciclos de respiración por minuto
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Línea de base y 12 meses
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Medidas de neuropatía autónoma cardíaca (CAN) - 30:15 Relación
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 meses
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Relación de intervalo máximo rr ~ 30 latidos a intervalo min rr ~ 15 latidos cardíacos
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Línea de base y 12 meses
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Medidas de neuropatía autónoma cardíaca (CAN) - SDNN
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 meses
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Desviación estándar de intervalos nn.
El valor indica la cantidad de variabilidad en el intervalo entre cada latido cardíaco (el intervalo R-R).
El valor se expresa en milisegundos
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Línea de base y 12 meses
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Medidas de neuropatía autónoma cardíaca (CAN) - RMSSD
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 meses
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El cuadrado medio de la raíz de las diferencias sucesivas entre los latidos normales.
Representa la variación promedio entre los intervalos de latido a latido.
El resultado se expresa en milisegundos.
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Línea de base y 12 meses
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Conducción nerviosa
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 meses
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Los estudios de conducción nerviosa de los nervios sureal, peroneo y cubital se obtendrán en la detección y 12 meses.
Los estudios de conducción nerviosa se utilizan para detectar anormalidades en cómo funcionan los nervios.
La conducción nerviosa se representa como número de nervios con conducción nerviosa anormal por participante.
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Línea de base y 12 meses
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Prueba sensorial cuantitativa: solo una diferencia notable en la detección de frío
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 meses
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La diferencia simplemente notable (JND) en respuesta a un estímulo en frío aplicado a la parte superior del pie se midió utilizando el sistema Case IV.
El rango de valores JND es de 1 a 25.
Un valor JND de 1 significa que una persona puede detectar una disminución de la temperatura de 0.063 grados centígrados, mientras que un valor JND de 25 significa que la temperatura debe disminuir en 20 grados centígrados más frío que antes de que la persona pueda notar el cambio de temperatura.
Las personas con neuropatía tendrán valores JND más altos que las personas sin neuropatía, lo que indica que son menos capaces de detectar cambios en la temperatura.
Para este estudio, el JND frío en la primera visita se comparó con el JND en la segunda visita para ver si JND para la detección de frío después de 12 meses de tratamiento con salsalato o placebo.
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Línea de base y 12 meses
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Prueba sensorial cuantitativa: solo diferencia notable: vibración
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 meses
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La diferencia simplemente notable (JND) en respuesta a un estímulo vibrante (sonda) aplicado a la duda se midió utilizando el sistema del caso IV.
El rango de valores JND es de 1 a 25.
Un valor JND de 1 significa que una persona puede detectar una vibración muy ligera (magnitud de vibración de 0.106 micrómetros), mientras que un 25 significa que se debe aplicar un estímulo de vibración mucho más fuerte para detectarse (magnitud de vibración de 576.603 micrómetros).
Las personas con neuropatía tendrán valores JND más altos que las personas sin neuropatía, lo que indica que son menos capaces de detectar la vibración.
Para este estudio, la vibración JND en la primera visita se comparó con la vibración JND en la segunda visita para ver si los valores habían cambiado después de 12 meses.
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Línea de base y 12 meses
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Síntomas de neuropatía diabética
Periodo de tiempo: Línea de base a 12 meses
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Los síntomas de DN evaluados por la neuropatía Total Synetom Score-6 (NTSS-6).
El NTSS-6 tiene 6 preguntas con puntajes individuales entre 0 y 3.66.
Los puntajes acumulativos varían de 0 a 21.96 con 21.96 como la peor neuropatía y 0 no es neuropatía.
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Línea de base a 12 meses
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Encuesta de síntomas autónomos (SAS)
Periodo de tiempo: Línea de base a 12 meses
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La encuesta de síntomas autónomos (SA) es un cuestionario de 12 ítems.
El rango de puntajes es 0-60 para hombres y 0-55 para mujeres, con puntajes más altos que indican un mayor grado de síntomas autonómicos.
Los hombres y las mujeres no fueron analizados por separado debido a la distribución de género comparable entre los brazos.
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Línea de base a 12 meses
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El examen neurológico estructurado DCCT/EDIC
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 meses
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El examen neurológico estructurado DCCT/EDIC es un examen que determina si alguien tiene evidencia de neuropatía de la diabetes.
El examen clasifica a los pacientes en 3 categorías: neuropatía periférica clínicamente evidente definida, posible neuropatía periférica clínicamente evidente y ninguna neuropatía periférica clínicamente evidente.
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Línea de base y 12 meses
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Neuroqol
Periodo de tiempo: Línea de base, 6 meses y 12 meses
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Neuroqol es un cuestionario autoadministrado que mide el impacto de los síntomas de neuropatía, especialmente aquellos que afectan los pies y las piernas, en la calidad de vida.
Se muestran los resultados de la línea de base, 6 y 12 meses para el artículo "En general, diría que el problema con mis pies redujo mi calidad de vida".
Las respuestas están en una escala de cinco puntos (1 = "para nada" hasta 5 = "mucho") con valores más altos que indican una mayor reducción en la calidad de vida.
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Línea de base, 6 meses y 12 meses
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Escala de dolor neuropático
Periodo de tiempo: línea de base, 6 meses, 12 meses
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La escala de dolor neuropático es un cuestionario donde los participantes califican la intensidad de su dolor y la calidad del dolor (por ejemplo, ardor, dolor, apuñalamiento).
Los puntajes más altos indican un mayor dolor.
Los puntajes varían de 0 a 100.
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línea de base, 6 meses, 12 meses
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La escala de balance de Berg
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 meses
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La escala de balance de Berg mide el equilibrio en 14 actividades separadas de la vida diaria, como ir de estar de estar en el puesto y pararse en una pierna; La porción de postura unípedal que se había demostrado ser particularmente reflejada de la pérdida de movilidad relacionada con la neuropatía.
Los puntajes varían de 0 a 56, donde los puntajes más bajos indican la peor movilidad y equilibrio y 56 indica la mejor movilidad y equilibrio.
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Línea de base y 12 meses
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8 pies arriba y prueba
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 meses
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La prueba de 8 pies hacia arriba y GO, una prueba de movilidad funcional que evalúa el tiempo necesario para que surja un sujeto de la posición sentada, camine 8 pies y gire 180 grados alrededor de un cono y regrese sentado; Los resultados de las pruebas se expresan en segundos.
La prueba se realiza dos veces y se informa la velocidad más rápida.
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Línea de base y 12 meses
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La escala de eficacia de caídas modificadas
Periodo de tiempo: Línea de base y 12 meses
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La escala de eficacia de caídas modificadas que evalúa la capacidad autoinformada del paciente para realizar actividades de la vida diaria (p. Ej.
Vestir/ desnudar, caminar, ir de compras).
Los puntajes varían de 0 a 10 en 14 elementos.
El puntaje resultante es un puntaje promedio en esas 14 preguntas, lo que resulta en un puntaje de 0 a 10. 0 representa que el participante no confía en que puedan completar actividades sin caer y 10 representa a los participantes completamente seguros de que pueden completar actividades sin caer.
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Línea de base y 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Rodica Pop-Busui, MD, PhD, University of Michigan
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema endocrino
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Procesos Patológicos
- Enfermedades Neuromusculares
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades autoinmunes
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Trastornos del metabolismo de la glucosa
- Inflamación
- Diabetes mellitus
- Enfermedades del Sistema Nervioso Periférico
- Diabetes Mellitus, Tipo 1
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antiinflamatorios
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes antirreumáticos
- Agentes del sistema sensorial
- Analgésicos no narcóticos
- Analgésicos
- Agentes antiinflamatorios no esteroides
- Ácido salicilsalicílico
Otros números de identificación del estudio
- HUM00103828
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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