건강한 남성의 레보밀나시프란

Levomilnacipran(Fetzima)은 노르에피네프린(NE) 및 세로토닌(5-hydroxytryptamine, 5-HT) 재흡수를 위한 milnacipran(Ixel, Savella)의 활성 거울상 이성질체입니다. 그것은 5-HT 수송체보다 인간 NE 수송체에 대해 대략 8배 더 큰 친화성을 갖는다. 이것은 NE 수송체가 다양한 투여량, 특히 낮은 요법에서 5-HT 수송체보다 훨씬 더 많이 관여할 수 있음을 의미합니다. 이와 같이 레보밀나시프란은 벤라팍신과 둘록세틴의 거울 항우울제를 대표합니다. 왜냐하면 최소 유효 용량에서 이들 약물은 5-HT 재흡수에 대한 선택적 억제제이며 일일 요법이 2배 또는 3배가 될 때까지 NE 수송체가 관여하기 때문입니다.

레보밀나시프란은 주요 우울 장애(MDD) 환자에게 40~120mg/일 용량 범위에서 임상적으로 효과적입니다. 이 넓은 유효 투여량 범위를 감안할 때, 레보밀나시프란의 생체 내 효능과 인간의 NE 재흡수와 관련하여 5-HT를 억제하기 시작하는 투여량을 결정하는 것이 필수적인 것으로 보입니다.

현재 연구자들은 티라민 승압 테스트를 사용하여 건강한 지원자와 우울증 환자 모두에서 항우울제의 NE 재흡수 차단 특성을 연구했습니다. 이 아드레날린 기능의 말초 모델은 티라민의 반복적인 정맥 주사 투여 및 티라민 부하 후 발생하는 수축기 혈압(SBP)의 일시적인 증가 측정을 포함합니다. 이 접근법은 정상 상태 수준에서 NE 재흡수를 억제하기 위해 다양한 약물 요법의 기능적 능력을 평가하기 위해 티라민 압력 테스트의 사용을 지원하는 위약을 받은 건강한 지원자에서 1주일 간격으로 안정적으로 재현되는 용량 의존적 SBP 증가로 이어졌습니다. 세로토닌 재흡수는 혈소판 모델을 사용하여 인간 참가자에서 광범위하게 연구되었습니다. 이 분석에서는 재흡수 억제제를 투여하기 전과 후에 전혈 5-HT 및/또는 혈소판 함량을 측정합니다. 5-HT 수송체는 뇌의 5-HT 뉴런과 혈소판에서 유사하기 때문에 혈액에서 5-HT 고갈 정도는 뇌에서 5-HT 재흡수 차단의 척도로 사용될 수 있습니다. 함께, 이러한 실험적 접근법은 NE 및 5-HT 재흡수 억제에 대한 레보밀나시프란의 효능을 식별할 것입니다.

이 연구의 목적은 약물의 유효 용량 범위(40-120mg/일)에서 건강한 남성 참가자의 NE 및 5-HT 재흡수를 억제하는 데 필요한 레보밀나시프란의 효능을 결정하는 것입니다.

참가자 건강한 남성 참가자는 14-23일 동안 4-7일마다 레보밀나시프란, 둘록세틴 또는 위약의 증량 용량을 받게 됩니다. 티라민 압박 절차는 이러한 약물이 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 용량을 확인하는 데 사용됩니다. 세로토닌 재흡수 억제는 전혈 세로토닌 농도로부터 추정됩니다. 티라민 검사 및 채혈은 기준선(약물 투여 전) 및 각 용량 증량 후 4일에 발생합니다.

참가자는 레보밀나시프란, 둘록세틴 또는 위약의 3개 그룹 중 하나에 배정됩니다. 처음 두 그룹의 참가자에 대한 연구 치료 기간은 22-32일입니다. 이 참가자들은 14~23일 동안 레보밀나시프란 또는 둘록세틴의 증량 용량을 받은 후 다음 8일 동안 하향 적정 용량을 받게 됩니다. 연구자들은 부작용을 최소화하고 내약성을 개선하며 피험자 유지를 최대화하기 위해 레보밀나시프란과 둘록세틴을 받는 참가자에게 유연한 용량 증량 간격을 제공할 것입니다. 위약 그룹의 참가자는 14일 동안 레보밀나시프란과 일치하는 위약 캡슐을 받게 됩니다.

구체적인 목적 이 연구의 목적은 티라민 승압 절차와 혈소판 모델을 각각 사용하여 레보밀나시프란의 노르에피네프린 및 세로토닌 재흡수 억제 능력을 평가하는 것입니다. 두 가지 실험적 접근 방식의 타당성을 입증하기 위해 활성 대조 그룹과 위약 그룹의 두 통제 그룹이 포함될 것입니다. 따라서 3가지 치료군이 있습니다. 1) 12명의 참가자에게 증량되는 레보밀나시프란 용량을 투여하고, 2) 12명의 참가자에게 증량되는 둘록세틴 용량을 투여하며, 3) 12명의 참가자에게 레보밀나시프란 위약-매치 캡슐을 투여합니다. 둘록세틴은 확립된 5-HT 재흡수 억제제이자 잠재적으로 효과적인 NE 재흡수 억제제이기 때문에 활성 비교제로 사용될 것입니다.

수행할 평가 약력학적 및 안전성 평가: 방문할 때마다 카테터를 환자의 전주정맥에 삽입합니다. 참가자는 최소 10분 간격으로 두 번의 연속 측정을 통해 맥박이 안정적인 것으로 판단될 때까지(+/- 약 5bpm) 누운 상태를 유지합니다. 피험자의 심박수와 혈압은 카테터 반대쪽 팔에서 기록됩니다. 참가자가 앙와위를 유지하는 동안 카테터에서 혈액 샘플을 채취합니다. 참가자의 심박수와 혈압은 카테터 반대쪽 팔에서 다시 기록됩니다.

혈장 약물 농도: 레보밀나시프란 및 둘록세틴의 혈장 농도는 잠재적으로 비정상적인 결과가 약물 순응도 저하로 인한 것이 아닌지 확인하기 위해 각 용량 변경 후 앙와위 혈액 샘플에서 결정됩니다.

전혈 세로토닌 분석: 전혈 5-HT 농도는 정기 방문에서 수집된 앙와위 혈액 샘플에서 결정됩니다.

티라민 압박 반응 평가: 누워서 혈액 샘플을 채취한 후 티라민 주입 절차는 다음과 같이 진행됩니다. 1) 참가자는 혈압과 심박수를 자동으로 모니터링하는 심장 모니터 장치에 연결됩니다. 2) 참가자는 최소 10분 간격으로 두 번의 연속 측정을 통해 맥박이 안정적이라고 판단될 때까지 누운 상태를 유지합니다. 3) 갈색 세포종의 존재를 배제하기 위해 첫 번째 소량의 티라민(0.5mg)을 정맥 내 투여합니다. 크롬친화세포종은 작은 신경내분비 종양으로 카테콜라민의 분비를 증가시켜 혈압 상승, 심계항진 및 두통을 유발할 수 있습니다. 이 상태는 신체 검사 또는 실험실 테스트를 통해 감지되지 않습니다. 이 용량은 측정된 심혈관 매개변수에 유의한 변화를 일으키지 않을 것으로 예상됩니다. 참가자가 0.5mg의 티라민 용량을 받은 후 10분 후에 수축기 혈압에 대한 두 가지 고정 용량의 티라민 정맥 주사 효과를 평가합니다. 먼저 티라민 4mg을 투여합니다. 피험자의 혈압이 정상으로 돌아온 후 5분 후에 6mg 용량이 투여됩니다. 4) 주사 후 최소 10분 동안 또는 기준선 혈압 및 심박수가 회복된 후 5분 중 더 긴 시간 동안 심박수, 수축기 및 이완기 혈압을 2분마다 기록합니다.

안전/모니터링 절차: 전체 티라민 절차 동안 의사와 연구 간호사 코디네이터가 참석하고 참가자는 모니터링을 위해 모든 티라민 압력 테스트 절차가 완료된 후 추가로 15분 동안 장치에 남아 있습니다. 자동 외부 제세동기(AED)와 긴급 상황에 대비해 직원을 지원하는 크래시 카트를 이용할 수 있습니다.