Levomilnacipran u zdrowych mężczyzn

Levomilnacipran (Fetzima) jest aktywnym enancjomerem milnacipranu (Ixel, Savella) dla wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NE) i serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT). Ma około ośmiokrotnie większe powinowactwo do ludzkiego transportera NE niż do transportera 5-HT. Oznacza to, że transporter NE może być zaangażowany w znacznie większym stopniu niż transporter 5-HT przy różnych dawkach, zwłaszcza przy niższych schematach leczenia. Jako taki, lewomilnacipran jest lustrzanym przeciwdepresyjnym lekiem wenlafaksyny i duloksetyny, ponieważ w ich minimalnych skutecznych dawkach leki te są selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego 5-HT i dopiero po podwojeniu lub potrojeniu codziennych schematów transporter NE zostaje zaangażowany.

Lewomilnacipran jest skuteczny klinicznie u pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi (MDD) w dawkach w zakresie od 40 do 120 mg/dobę. Biorąc pod uwagę tak szeroki zakres skutecznych dawek, niezbędne wydaje się określenie siły działania lewomilnacipranu in vivo oraz dawki, przy której zaczyna on hamować 5-HT w odniesieniu do wychwytu zwrotnego NE u ludzi.

Obecni badacze badali właściwości leków przeciwdepresyjnych blokujących wychwyt zwrotny NE zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z depresją, stosując testy presyjne tyraminy. Ten obwodowy model funkcji adrenergicznej obejmuje podawanie powtarzanych dożylnych zastrzyków tyraminy i pomiar przejściowych wzrostów skurczowego ciśnienia krwi (SBP), które występują po obciążeniu tyraminą. Takie podejście doprowadziło do zależnych od dawki wzrostów SBP, które są niezawodnie odtwarzane w odstępie jednego tygodnia u zdrowych ochotników, którzy otrzymali placebo, co potwierdza zastosowanie testu presyjnego tyraminy do oceny funkcjonalnej zdolności różnych schematów leczenia do hamowania wychwytu zwrotnego NE na poziomach stanu stacjonarnego. Wychwyt zwrotny serotoniny był szeroko badany u ludzi przy użyciu modelu płytek krwi. W teście tym określa się zawartość 5-HT i/lub płytek krwi w pełnej krwi przed i po podaniu inhibitorów wychwytu zwrotnego. Ponieważ transporter 5-HT jest podobny na neuronach 5-HT w mózgu i na płytkach krwi, stopień wyczerpania 5-HT we krwi można wykorzystać jako miarę blokady wychwytu zwrotnego 5-HT w mózgu. Łącznie te eksperymentalne podejścia pozwolą zidentyfikować siłę lewomilnacipranu w hamowaniu wychwytu zwrotnego NE i 5-HT.

Celem tego badania jest określenie siły działania lewomilnacipranu wymaganej do hamowania wychwytu zwrotnego NE i 5-HT u zdrowych mężczyzn w zakresie skutecznych dawek leku (40-120 mg/dzień).

Uczestnicy Zdrowi uczestnicy płci męskiej będą otrzymywać wzrastające dawki lewomilnacipranu, duloksetyny lub placebo co 4-7 dni przez okres 14-23 dni. Procedura presyjna tyraminy zostanie wykorzystana do określenia dawki, przy której te leki hamują wychwyt zwrotny norepinefryny. Hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny zostanie oszacowane na podstawie stężeń serotoniny w pełnej krwi. Badanie tyraminy i pobieranie krwi będą wykonywane na początku badania (przed podaniem leku) i 4 dni po każdym zwiększeniu dawki.

Uczestnicy zostaną przydzieleni do jednej z 3 grup: lewomilnacipran, duloksetyna lub placebo. Czas trwania badanego leku dla uczestników z pierwszych 2 grup będzie wynosił od 22 do 32 dni. Uczestnicy ci będą otrzymywać wzrastające dawki lewomilnacipranu lub duloksetyny przez okres 14-23 dni, a następnie zmniejszane dawki przez następne 8 dni. Badacze zaproponują elastyczne odstępy między zwiększaniem dawki u uczestników otrzymujących lewomilnacipran i duloksetynę, aby zminimalizować skutki uboczne, poprawić tolerancję i zmaksymalizować retencję pacjentów. Uczestnicy z grupy placebo będą otrzymywać kapsułkę placebo dopasowaną do lewomilnacypranu przez 14 dni.

Cel szczegółowy Celem tego badania jest ocena zdolności lewomilnacipranu do hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny i serotoniny przy użyciu odpowiednio procedury presyjnej tyraminy i modelu płytek krwi. Zostaną włączone dwie grupy kontrolne w celu wykazania ważności dwóch podejść eksperymentalnych, grupa z aktywnym komparatorem i grupa z placebo. W związku z tym będą trzy ramiona leczenia: 1) 12 uczestników otrzyma rosnące dawki lewomilnacipranu, 2) 12 uczestników otrzyma rosnące dawki duloksetyny, oraz 3) 12 uczestników otrzyma kapsułki odpowiadające placebo lewomilnacipranu. Duloksetyna będzie stosowana jako aktywny komparator, ponieważ jest uznanym inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-HT i potencjalnie skutecznym inhibitorem wychwytu zwrotnego NE.

Oceny do przeprowadzenia Oceny farmakodynamiczne i bezpieczeństwa: Podczas każdej wizyty cewnik zostanie umieszczony w żyle przedłokciowej pacjenta. Uczestnik położy się i pozostanie na wznak, dopóki jego puls nie zostanie określony jako stabilny (+/- około 5 uderzeń na minutę) w ciągu dwóch kolejnych pomiarów wykonanych w odstępie co najmniej 10 minut. Tętno pacjenta i ciśnienie krwi będą rejestrowane od ramienia po przeciwnej stronie do cewnika. Próbki krwi zostaną pobrane z cewnika, podczas gdy uczestnik pozostaje na wznak. Tętno i ciśnienie krwi uczestnika będą ponownie rejestrowane z ramienia przeciwnego do cewnika.

Stężenia leków w osoczu: Stężenia lewomilnacipranu i duloksetyny w osoczu będą oznaczane z próbek krwi leżącej na plecach po każdej zmianie dawki, aby upewnić się, że potencjalnie nieprawidłowe wyniki nie wynikają ze złego przestrzegania zaleceń lekarskich.

Test serotoniny we krwi pełnej: Stężenia 5-HT we krwi pełnej będą oznaczane na podstawie próbek krwi w pozycji leżącej, pobieranych podczas regularnych wizyt.

Ocena odpowiedzi presyjnej tyraminy: Po pobraniu próbek krwi w pozycji leżącej, procedura infuzji tyraminy przebiega następująco: 1) Uczestnik zostanie podłączony do aparatu kardiomonitora, który automatycznie monitoruje ciśnienie krwi i tętno. 2) Uczestnik położy się i pozostanie na wznak, dopóki jego puls nie zostanie określony jako stabilny w dwóch kolejnych pomiarach wykonanych w odstępie co najmniej 10 minut. 3) Pierwsza mała dawka tyraminy (0,5 mg) zostanie podana dożylnie, aby wykluczyć obecność guza chromochłonnego. Guz chromochłonny to mały guz neuroendokrynny, który może powodować zwiększone wydzielanie katecholamin, co prowadzi do podwyższonego ciśnienia krwi, kołatania serca i bólów głowy. Ten stan nie zostałby wykryty przez badanie fizykalne ani testy laboratoryjne. Nie oczekuje się, aby ta dawka powodowała jakiekolwiek istotne zmiany w mierzonych parametrach sercowo-naczyniowych. Dziesięć minut po otrzymaniu przez uczestnika dawki 0,5 mg tyraminy zostanie oceniony wpływ dwóch ustalonych dawek dożylnej tyraminy na skurczowe ciśnienie krwi. Najpierw zostanie podana dawka 4 mg tyraminy. Pięć minut po tym, jak ciśnienie krwi osobnika wróci do normy, zostanie podana dawka 6 mg. 4) Tętno, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi będą rejestrowane co 2 minuty przez co najmniej 10 minut po wstrzyknięciu lub 5 minut po powrocie podstawowego ciśnienia krwi i tętna, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

Procedury bezpieczeństwa/monitorowania: Lekarz i pielęgniarka koordynator będą obecni podczas całej procedury tyraminy, a uczestnicy pozostaną na oddziale przez kolejne 15 minut po zakończeniu wszystkich procedur testu presyjnego tyraminy w celu monitorowania. Jest dostęp do automatycznego defibrylatora zewnętrznego (AED) i wózka awaryjnego z personelem pomocniczym w nagłych przypadkach.