Levomilnacipran bei gesunden Männern

Levomilnacipran (Fetzima) ist das aktive Enantiomer von Milnacipran (Ixel, Savella) für die Wiederaufnahme von Norepinephrin (NE) und Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT). Es hat eine ungefähr achtmal größere Affinität für den menschlichen NE-Transporter als für den 5-HT-Transporter. Dies bedeutet, dass der NE-Transporter bei verschiedenen Dosen, insbesondere bei niedrigeren Regimen, in einem viel größeren Ausmaß als der 5-HT-Transporter involviert sein kann. Als solches stellt Levomilnacipran das antidepressive Spiegelmedikament von Venlafaxin und Duloxetin dar, da diese Medikamente bei ihren minimalen wirksamen Dosen selektive Inhibitoren der 5-HT-Wiederaufnahme sind und der NE-Transporter erst aktiviert wird, wenn die täglichen Dosierungen verdoppelt oder verdreifacht werden.

Levomilnacipran ist klinisch bei Patienten mit Major Depression (MDD) in Dosen zwischen 40 und 120 mg/Tag wirksam. Angesichts dieses breiten wirksamen Dosisbereichs scheint es wichtig, die In-vivo-Wirksamkeit von Levomilnacipran und die Dosis zu bestimmen, bei der es beginnt, 5-HT in Bezug auf die NE-Wiederaufnahme beim Menschen zu hemmen.

Die derzeitigen Forscher haben die NE-Wiederaufnahme blockierenden Eigenschaften von Antidepressiva sowohl bei gesunden Freiwilligen als auch bei Patienten mit Depression unter Verwendung von Tyramin-Pressor-Tests untersucht. Dieses periphere Modell der adrenergen Funktion umfasst die Verabreichung von wiederholten intravenösen Injektionen von Tyramin und die Messung von vorübergehenden Anstiegen des systolischen Blutdrucks (SBP), die nach einer Tyraminbelastung auftreten. Dieser Ansatz hat zu dosisabhängigen SBP-Erhöhungen geführt, die bei gesunden Freiwilligen, die ein Placebo erhielten, im Abstand von einer Woche zuverlässig reproduziert werden, was die Verwendung des Tyramin-Pressor-Tests unterstützt, um die funktionelle Kapazität verschiedener Medikationsschemata zur Hemmung der NE-Wiederaufnahme im Steady-State-Niveau zu bewerten. Die Wiederaufnahme von Serotonin wurde bei menschlichen Teilnehmern unter Verwendung des Blutplättchenmodells ausführlich untersucht. In diesem Assay wird der 5-HT- und/oder Blutplättchengehalt im Vollblut vor und nach der Gabe von Wiederaufnahmehemmern bestimmt. Da der 5-HT-Transporter auf 5-HT-Neuronen im Gehirn und auf Blutplättchen ähnlich ist, kann der Grad der 5-HT-Verarmung im Blut als Maß für die 5-HT-Wiederaufnahmeblockade im Gehirn verwendet werden. Zusammen werden diese experimentellen Ansätze die Potenz von Levomilnacipran für die Hemmung der NE- und 5-HT-Wiederaufnahme identifizieren.

Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von Levomilnacipran zu bestimmen, die erforderlich ist, um die NE- und 5-HT-Wiederaufnahme bei gesunden männlichen Teilnehmern über den wirksamen Dosisbereich des Medikaments (40-120 mg/Tag) zu hemmen.

Teilnehmer Gesunde männliche Teilnehmer erhalten über einen Zeitraum von 14-23 Tagen alle 4-7 Tage ansteigende Dosen von Levomilnacipran, Duloxetin oder Placebo. Das Tyramin-Pressor-Verfahren wird verwendet, um die Dosis zu identifizieren, bei der diese Medikamente die Norepinephrin-Wiederaufnahme hemmen. Die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme wird anhand der Serotoninkonzentrationen im Vollblut abgeschätzt. Tyramin-Tests und Blutabnahmen werden zu Studienbeginn (vor der Medikamentenverabreichung) und 4 Tage nach jeder Dosissteigerung durchgeführt.

Die Teilnehmer werden einer von 3 Gruppen zugeordnet: Levomilnacipran, Duloxetin oder Placebo. Die Dauer der Studienbehandlung für Teilnehmer in den ersten 2 Gruppen beträgt 22-32 Tage. Diese Teilnehmer erhalten über einen Zeitraum von 14-23 Tagen ansteigende Dosen von Levomilnacipran oder Duloxetin, gefolgt von heruntertitrierten Dosen über die nächsten 8 Tage. Die Prüfärzte werden Teilnehmern, die Levomilnacipran und Duloxetin erhalten, ein flexibles Intervall für die Dosiseskalation anbieten, um Nebenwirkungen zu minimieren, die Verträglichkeit zu verbessern und die Patientenbindung zu maximieren. Die Teilnehmer der Placebo-Gruppe erhalten 14 Tage lang die auf Levomilnacipran abgestimmte Placebo-Kapsel.

Spezifisches Ziel Das Ziel dieser Studie ist es, die Fähigkeit von Levomilnacipran zur Hemmung der Wiederaufnahme von Norepinephrin und Serotonin unter Verwendung des Tyramin-Pressor-Verfahrens bzw. des Blutplättchenmodells zu bewerten. Zwei Kontrollgruppen werden eingeschlossen, um die Gültigkeit der beiden experimentellen Ansätze zu demonstrieren, eine aktive Vergleichsgruppe und eine Placebogruppe. Daher wird es drei Behandlungsarme geben: 1) 12 Teilnehmern werden ansteigende Dosen von Levomilnacipran verabreicht, 2) 12 Teilnehmern werden ansteigende Dosen von Duloxetin verabreicht, und 3) 12 Teilnehmer erhalten Levomilnacipran-Placebo-Match-Kapseln. Duloxetin wird als aktives Vergleichspräparat verwendet, da es ein etablierter 5-HT-Wiederaufnahmehemmer und ein potenziell wirksamer NE-Wiederaufnahmehemmer ist.

Durchzuführende Bewertungen Pharmakodynamische und Sicherheitsbewertungen: Bei jedem Besuch wird ein Katheter in die antecubitale Vene des Probanden platziert. Der Teilnehmer legt sich hin und bleibt auf dem Rücken, bis sein Puls über zwei aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von mindestens 10 Minuten als stabil (+/- etwa 5 bpm) bestimmt wird. Die Herzfrequenz und der Blutdruck des Subjekts werden vom Arm kontralateral zum Katheter aufgezeichnet. Blutproben werden aus dem Katheter entnommen, während der Teilnehmer in Rückenlage bleibt. Die Herzfrequenz und der Blutdruck des Teilnehmers werden erneut vom Arm kontralateral zum Katheter aufgezeichnet.

Arzneimittelspiegel im Plasma: Die Plasmakonzentrationen von Levomilnacipran und Duloxetin werden nach jeder Dosisänderung aus Blutproben im Liegen bestimmt, um sicherzustellen, dass potenziell abweichende Ergebnisse nicht auf eine schlechte Einhaltung der Medikation zurückzuführen sind.

Vollblut-Serotonin-Assay: Vollblut-5-HT-Konzentrationen werden aus Blutproben aus dem Liegen bestimmt, die bei regelmäßigen Besuchen entnommen werden.

Bewertung der Tyramin-Pressor-Reaktion: Nachdem die Blutproben in Rückenlage entnommen wurden, läuft das Tyramin-Infusionsverfahren wie folgt ab: 1) Der Teilnehmer wird an das Herzüberwachungsgerät angeschlossen, das automatisch Blutdruck und Herzfrequenz überwacht. 2) Der Teilnehmer legt sich hin und bleibt auf dem Rücken, bis sein Puls über zwei aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von mindestens 10 Minuten als stabil festgestellt wird. 3) Eine erste kleine Dosis Tyramin (0,5 mg) wird intravenös verabreicht, um das Vorhandensein eines Phäochromozytoms auszuschließen. Das Phäochromozytom ist ein kleiner neuroendokriner Tumor, der eine erhöhte Sekretion von Katecholaminen verursachen kann, was zu erhöhtem Blutdruck, Herzklopfen und Kopfschmerzen führt. Dieser Zustand würde nicht durch körperliche Untersuchung oder Labortests festgestellt werden. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Dosis zu einer signifikanten Veränderung der gemessenen kardiovaskulären Parameter führt. Zehn Minuten, nachdem der Teilnehmer die 0,5-mg-Tyramin-Dosis erhalten hat, werden die Wirkungen von zwei festgelegten Dosen von intravenösem Tyramin auf den systolischen Blutdruck bewertet. Zuerst wird eine 4-mg-Dosis Tyramin verabreicht. Fünf Minuten nachdem sich der Blutdruck des Subjekts wieder normalisiert hat, wird eine Dosis von 6 mg verabreicht. 4) Herzfrequenz, systolischer und diastolischer Blutdruck werden alle 2 Minuten für mindestens 10 Minuten nach der Injektion oder 5 Minuten nach der Rückkehr zum Ausgangswert für Blutdruck und Herzfrequenz aufgezeichnet, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

Sicherheits-/Überwachungsverfahren: Während des gesamten Tyramine-Verfahrens sind ein Arzt und eine Koordinatorin der Forschungskrankenschwester anwesend, und die Teilnehmer bleiben für weitere 15 Minuten auf der Einheit, nachdem alle Tyramine-Pressor-Testverfahren zur Überwachung abgeschlossen sind. Es gibt Zugang zu einem automatisierten externen Defibrillator (AED) und einem Notfallwagen mit unterstützendem Personal für Notfälle.