Levomilnacipran en hombres sanos

Levomilnacipran (Fetzima) es el enantiómero activo de milnacipran (Ixel, Savella) para la recaptación de noradrenalina (NE) y serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). Tiene una afinidad aproximadamente ocho veces mayor por el transportador humano NE que por el transportador 5-HT. Esto significa que el transportador NE puede participar en un grado mucho mayor que el transportador 5-HT en varias dosis, especialmente en regímenes más bajos. Como tal, el levomilnacipran representa el medicamento antidepresivo espejo de la venlafaxina y la duloxetina, ya que en sus dosis mínimas efectivas, estos medicamentos son inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT y no es hasta que los regímenes diarios se duplican o triplican que el transportador NE se involucra.

Levomilnacipran es eficaz clínicamente en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) en dosis que oscilan entre 40 y 120 mg/día. Dado este amplio rango de dosis efectivas, parece esencial determinar la potencia in vivo de levomilnacipran y la dosis a la que comienza a inhibir la 5-HT en relación con la recaptación de NA en humanos.

Los investigadores actuales han estudiado las propiedades de bloqueo de la recaptación de NE de los antidepresivos tanto en voluntarios sanos como en pacientes con depresión mediante pruebas de presión de tiramina. Este modelo periférico de función adrenérgica implica la administración de inyecciones intravenosas repetidas de tiramina y la medición de aumentos transitorios en la presión arterial sistólica (PAS) que ocurren después de una carga de tiramina. Este enfoque ha llevado a aumentos de la PAS dependientes de la dosis que se reproducen de forma fiable con una semana de diferencia en voluntarios sanos que recibieron placebo, lo que respalda el uso de la prueba presora de tiramina para evaluar la capacidad funcional de diferentes regímenes de medicación para inhibir la recaptación de NE en niveles de estado estacionario. La recaptación de serotonina se ha estudiado ampliamente en participantes humanos utilizando el modelo de plaquetas sanguíneas. En este ensayo, se determina el contenido de 5-HT y/o plaquetas en sangre total antes y después de administrar inhibidores de la recaptación. Dado que el transportador de 5-HT es similar en las neuronas de 5-HT en el cerebro y en las plaquetas, el grado de agotamiento de 5-HT en la sangre puede usarse como una medida del bloqueo de la recaptación de 5-HT en el cerebro. Juntos, estos enfoques experimentales identificarán la potencia de levomilnacipran para la inhibición de la recaptación de NE y 5-HT.

El propósito de este estudio es determinar la potencia de levomilnacipran requerida para inhibir la recaptación de NE y 5-HT en participantes masculinos sanos en el rango de dosis efectiva del medicamento (40-120 mg/día).

Participantes Los participantes varones sanos recibirán dosis crecientes de levomilnacipran, duloxetina o placebo cada 4 a 7 días durante un período de 14 a 23 días. El procedimiento presor de tiramina se utilizará para identificar la dosis a la que estos medicamentos inhiben la recaptación de norepinefrina. La inhibición de la recaptación de serotonina se estimará a partir de las concentraciones de serotonina en sangre total. Las pruebas de tiramina y las extracciones de sangre se realizarán al inicio del estudio (antes de la administración del medicamento) y 4 días después de cada aumento de dosis.

Los participantes serán asignados a uno de 3 grupos: levomilnacipran, duloxetina o placebo. La duración del tratamiento del estudio para los participantes en los primeros 2 grupos oscilará entre 22 y 32 días. Estos participantes recibirán dosis crecientes de levomilnacipran o duloxetina durante un período de 14 a 23 días, seguidas de dosis reducidas durante los siguientes 8 días. Los investigadores ofrecerán un intervalo flexible para aumentar la dosis en los participantes que reciben levomilnacipran y duloxetina para minimizar los efectos secundarios, mejorar la tolerabilidad y maximizar la retención de sujetos. Los participantes en el grupo de placebo recibirán la cápsula de placebo combinada con levomilnacipran durante 14 días.

Objetivo específico El objetivo de este estudio es evaluar las capacidades de inhibición de la recaptación de norepinefrina y serotonina de levomilnacipran utilizando el procedimiento presor de tiramina y el modelo de plaquetas sanguíneas, respectivamente. Se incluirán dos grupos de control para demostrar la validez de los dos enfoques experimentales, un grupo de comparación activa y un grupo de placebo. Por lo tanto, habrá tres brazos de tratamiento: 1) 12 participantes recibirán dosis crecientes de levomilnacipran, 2) 12 participantes recibirán dosis crecientes de duloxetina y 3) 12 participantes recibirán cápsulas de levomilnacipran con placebo. La duloxetina se utilizará como comparador activo, ya que es un inhibidor de la recaptación de 5-HT establecido y un inhibidor de la recaptación de NE potencialmente eficaz.

Evaluaciones a realizar Evaluaciones farmacodinámicas y de seguridad: En cada visita, se colocará un catéter en la vena antecubital del sujeto. El participante se acostará y permanecerá en decúbito supino hasta que se determine que su pulso es estable (+/- aproximadamente 5 lpm) en dos mediciones consecutivas realizadas con un mínimo de 10 minutos de diferencia. La frecuencia cardíaca y la presión arterial del sujeto se registrarán desde el brazo contralateral al catéter. Se extraerán muestras de sangre del catéter mientras el participante permanece en decúbito supino. La frecuencia cardíaca y la presión arterial del participante se registrarán nuevamente desde el brazo contralateral al catéter.

Niveles plasmáticos del fármaco: las concentraciones plasmáticas de levomilnacipran y duloxetina se determinarán a partir de muestras de sangre en decúbito supino después de cada cambio de dosis para garantizar que los resultados potencialmente aberrantes no se deban a un cumplimiento inadecuado de la medicación.

Ensayo de serotonina en sangre total: las concentraciones de 5-HT en sangre total se determinarán a partir de muestras de sangre en decúbito supino recolectadas en visitas regulares.

Evaluación de la respuesta presora de tiramina: después de extraer las muestras de sangre en decúbito supino, el procedimiento de infusión de tiramina procederá de la siguiente manera: 1) El participante se conectará al aparato de monitorización cardíaca, que controla automáticamente la presión arterial y la frecuencia cardíaca. 2) El participante se acostará y permanecerá en decúbito supino hasta que se determine que su pulso es estable en dos mediciones consecutivas realizadas con un mínimo de 10 minutos de diferencia. 3) Se administrará una primera pequeña dosis de tiramina (0,5 mg) por vía intravenosa para descartar la presencia de feocromocitoma. El feocromocitoma es un pequeño tumor neuroendocrino que puede causar una secreción elevada de catecolaminas que provoca un aumento de la presión arterial, palpitaciones y dolores de cabeza. Esta condición no se detectaría mediante un examen físico o pruebas de laboratorio. No se espera que esta dosis produzca ningún cambio significativo en los parámetros cardiovasculares medidos. Diez minutos después de que el participante reciba la dosis de tiramina de 0,5 mg, se evaluarán los efectos de dos dosis fijas de tiramina intravenosa sobre la presión arterial sistólica. En primer lugar, se administrará una dosis de tiramina de 4 mg. Cinco minutos después de que la presión arterial del sujeto vuelva a la normalidad, se administrará una dosis de 6 mg. 4) La frecuencia cardíaca, la presión arterial sistólica y diastólica se registrarán cada 2 minutos durante al menos 10 minutos después de la inyección, o 5 minutos después del retorno de la presión arterial y la frecuencia cardíaca de referencia, lo que sea más largo.

Procedimientos de seguridad/supervisión: un médico y una enfermera coordinadora de investigación estarán presentes durante todo el procedimiento de tiramina, y los participantes permanecerán en la unidad durante 15 minutos más después de que se hayan completado todos los procedimientos de la prueba Tyramine Pressor Test para la supervisión. Hay acceso a un desfibrilador externo automático (DEA) y un carro de parada con personal de apoyo en caso de emergencia.