Levomilnasipraani terveillä miehillä

Levomilnasipraani (Fetzima) on milnasipraanin (Ixel, Savella) aktiivinen enantiomeeri norepinefriinin (NE) ja serotoniinin (5-hydroksitryptamiini, 5-HT) takaisinoton kannalta. Sillä on suunnilleen kahdeksan kertaa suurempi affiniteetti ihmisen NE-kuljettajaan kuin 5-HT-kuljettajaan. Tämä tarkoittaa, että NE-kuljettaja voi olla sitoutunut paljon enemmän kuin 5-HT-kuljettaja eri annoksilla, erityisesti pienemmillä hoito-ohjelmilla. Sellaisenaan levomilnasipraani edustaa venlafaksiinin ja duloksetiinin peililääke masennuslääkettä, koska pienillä tehokkailla annoksillaan nämä lääkkeet ovat selektiivisiä 5-HT:n takaisinoton estäjiä ja NE-kuljettaja aktivoituu vasta, kun päivittäiset hoito-ohjelmat kaksinkertaistetaan tai kolminkertaistetaan.

Levomilnasipraani on kliinisesti tehokas potilailla, joilla on vakava masennushäiriö (MDD), annoksilla, jotka vaihtelevat välillä 40-120 mg/vrk. Kun otetaan huomioon tämä laaja tehokas annosalue, näyttää oleelliselta määrittää levomilnasipraanin tehokkuus in vivo ja annos, jolla se alkaa inhiboida 5-HT:ta suhteessa NE:n takaisinottoon ihmisissä.

Nykyiset tutkijat ovat tutkineet masennuslääkkeiden NE-takaisinottoa estäviä ominaisuuksia sekä terveillä vapaaehtoisilla että masennuspotilailla käyttämällä tyramiinipainetestejä. Tämä adrenergisen toiminnan perifeerinen malli sisältää toistuvien suonensisäisten tyramiiniinjektioiden antamisen ja systolisen verenpaineen (SBP) ohimenevän nousun mittaamisen, joka tapahtuu tyramiinikuormituksen jälkeen. Tämä lähestymistapa on johtanut annosriippuvaisiin verenpaineen nousuun, joka toistuu luotettavasti viikon välein terveillä vapaaehtoisilla, jotka saivat lumelääkettä, mikä tukee tyramiinipainetestin käyttöä arvioitaessa eri lääkitysohjelmien toiminnallista kykyä estää NE:n takaisinottoa vakaan tilan tasoilla. Serotoniinin takaisinottoa on tutkittu laajasti ihmisillä verihiutalemallilla. Tässä määrityksessä määritetään kokoveren 5-HT- ja/tai verihiutalepitoisuus ennen takaisinoton estäjien antamista ja sen jälkeen. Koska 5-HT-kuljettaja on samanlainen aivojen 5-HT-neuroneissa ja verihiutaleissa, 5-HT:n vähenemisen astetta verestä voidaan käyttää 5-HT:n takaisinoton eston mittana aivoissa. Yhdessä nämä kokeelliset lähestymistavat tunnistavat levomilnasipraanin tehon NE:n ja 5-HT:n takaisinoton estoon.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää levomilnasipraanin teho, joka tarvitaan estämään NE:n ja 5-HT:n takaisinotto terveillä miespuolisilla osallistujilla lääkkeen tehokkaalla annosalueella (40-120 mg/vrk).

Osallistujat Terveet miespuoliset osallistujat saavat kasvavia annoksia levomilnasipraania, duloksetiinia tai lumelääkettä 4–7 päivän välein 14–23 päivän ajan. Tyramiinin paineistusmenetelmää käytetään määrittämään annos, jolla nämä lääkkeet estävät norepinefriinin takaisinoton. Serotoniinin takaisinoton esto arvioidaan kokoveren serotoniinipitoisuuksista. Tyramiinitestit ja verikokeet tehdään lähtötilanteessa (ennen lääkkeen antamista) ja 4 päivää kunkin annoksen nostamisen jälkeen.

Osallistujat jaetaan johonkin kolmesta ryhmästä: levomilnasipraani, duloksetiini tai lumelääke. Kahden ensimmäisen ryhmän osallistujien tutkimushoidon kesto on 22-32 päivää. Nämä osallistujat saavat kasvavia annoksia levomilnasipraania tai duloksetiinia 14–23 päivän ajan, minkä jälkeen titrattuja annoksia seuraavien 8 päivän aikana. Tutkijat tarjoavat joustavan aikavälin annoksen nostamiseen levomilnasipraania ja duloksetiinia saaville osallistujille sivuvaikutusten minimoimiseksi, siedettävyyden parantamiseksi ja potilaan retention maksimoimiseksi. Lumeryhmän osallistujat saavat levomilnasipraanin ja lumelääkekapselin 14 päivän ajan.

Erityinen tavoite Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida levomilnasipraanin norepinefriinin ja serotoniinin takaisinoton estokykyä käyttämällä tyramiinin paineensietomenetelmää ja vastaavasti verihiutalemallia. Mukaan otetaan kaksi kontrolliryhmää osoittamaan kahden kokeellisen lähestymistavan validiteetti, aktiivinen vertailuryhmä ja lumeryhmä. Siksi hoitoja on kolme: 1) 12 osallistujalle annetaan kasvavia annoksia levomilnasipraania, 2) 12 osallistujalle duloksetiinia nousevina annoksina ja 3) 12 osallistujalle annetaan levomilnacipraani lumelääkekapseleita. Duloksetiinia käytetään aktiivisena vertailuaineena, koska se on vakiintunut 5-HT:n takaisinoton estäjä ja mahdollisesti tehokas NE:n takaisinoton estäjä.

Suoritettavat arvioinnit Farmakodynaamiset ja turvallisuusarvioinnit: Jokaisella käynnillä katetri asetetaan koehenkilön kyynärpäälaskimoon. Osallistuja makaa ja pysyy selällään, kunnes hänen pulssinsa todetaan vakaaksi (+/- noin 5 bpm) kahdessa peräkkäisessä mittauksessa, jotka on tehty vähintään 10 minuutin välein. Potilaan syke ja verenpaine tallennetaan katetrin vastakkaisesta kädestä. Katetrista otetaan verinäytteitä, kun osallistuja pysyy selällään. Osallistujan syke ja verenpaine tallennetaan jälleen katetrin vastakkaiselta kädeltä.

Plasman lääketasot: Plasman levomilnasipraanin ja duloksetiinin pitoisuudet määritetään makuulla olevista verinäytteistä jokaisen annoksen muutoksen jälkeen sen varmistamiseksi, että mahdollisesti poikkeavat tulokset eivät johdu huonosta lääkitysmyöntyvyydestä.

Kokoveren serotoniinimääritys: Kokoveren 5-HT-pitoisuudet määritetään makuulla olevista verinäytteistä, jotka on kerätty säännöllisillä käynneillä.

Tyramiinin paineen vasteen arviointi: Kun makuulla olevat verinäytteet on otettu, tyramiini-infuusioprosessi etenee seuraavasti: 1) Osallistuja liitetään sydänmonitorilaitteeseen, joka tarkkailee automaattisesti verenpainetta ja sykettä. 2) Osallistuja makaa ja pysyy selällään, kunnes hänen pulssinsa on todettu vakaaksi kahdessa peräkkäisessä mittauksessa, jotka on tehty vähintään 10 minuutin välein. 3) Ensimmäinen pieni annos tyramiinia (0,5 mg) annetaan suonensisäisesti feokromosytooman esiintymisen poissulkemiseksi. Feokromosytooma on pieni neuroendokriininen kasvain, joka voi aiheuttaa kohonnutta katekoliamiinien eritystä, mikä johtaa kohonneeseen verenpaineeseen, sydämentykytyksiin ja päänsärkyyn. Tätä tilaa ei havaita fyysisellä kokeella tai laboratoriotesteillä. Tämän annoksen ei odoteta aiheuttavan merkittäviä muutoksia mitatuissa kardiovaskulaarisissa parametreissa. Kymmenen minuuttia sen jälkeen, kun osallistuja on saanut 0,5 mg:n tyramiiniannoksen, kahden kiinteän laskimonsisäisen tyramiiniannoksen vaikutukset systoliseen verenpaineeseen arvioidaan. Ensin annetaan 4 mg:n annos tyramiinia. Viisi minuuttia sen jälkeen, kun potilaan verenpaine on palautunut normaaliksi, hänelle annetaan 6 mg:n annos. 4) Syke, systolinen ja diastolinen verenpaine tallennetaan 2 minuutin välein vähintään 10 minuutin ajan injektion jälkeen tai 5 minuutin kuluttua lähtötason verenpaineen ja sykkeen palautumisesta sen mukaan, kumpi on pidempi.

Turvallisuus/seurantatoimenpiteet: Lääkäri ja tutkimussairaanhoitajan koordinaattori ovat läsnä koko tyramiinitoimenpiteen ajan, ja osallistujat pysyvät yksikössä vielä 15 minuuttia, kun kaikki tyramiinipainetestitoimenpiteet on suoritettu seurantaa varten. Käytettävissä on automaattinen ulkoinen defibrillaattori (AED) ja törmäyskärry, jossa on tukihenkilöstö hätätilanteissa.