Levomilnacipran hos sunne menn

Levomilnacipran (Fetzima) er den aktive enantiomeren av milnacipran (Ixel, Savella) for gjenopptak av noradrenalin (NE) og serotonin (5-hydroksytryptamin, 5-HT). Den har en omtrentlig åtte ganger større affinitet for den menneskelige NE-transportøren enn for 5-HT-transportøren. Dette betyr at NE-transportøren kan være engasjert i mye større grad enn 5-HT-transportøren ved ulike doser, spesielt ved lavere regimer. Som sådan representerer levomilnacipran den speil-antidepressive medisinen av venlafaksin og duloksetin, siden disse medikamentene ved sine minimale effektive doser er selektive hemmere av 5-HT-gjenopptak og det er ikke før daglige regimer dobles eller tredobles at NE-transportøren blir engasjert.

Levomilnacipran er klinisk effektivt hos pasienter med alvorlig depressiv lidelse (MDD) ved doser mellom 40 og 120 mg/dag. Gitt dette brede effektive doseområdet, ser det ut til at det er viktig å bestemme in vivo-styrken til levomilnacipran og dosen ved hvilken det begynner å hemme 5-HT i forhold til NE-reopptak hos mennesker.

De nåværende etterforskerne har studert de NE-reopptaksblokkerende egenskapene til antidepressiva hos både friske frivillige og pasienter med depresjon ved å bruke tyraminpressor-tester. Denne perifere modellen for adrenerg funksjon involverer administrering av gjentatte intravenøse injeksjoner av tyramin og måling av forbigående økninger i systolisk blodtrykk (SBP) som oppstår etter en tyraminbelastning. Denne tilnærmingen har ført til doseavhengige SBP-økninger som reproduseres pålitelig med én ukes mellomrom hos friske frivillige som mottok placebo som støtter bruken av tyraminpressor-testen for å vurdere funksjonsevnen til forskjellige medisinregimer for å hemme NE-reopptak ved steady state-nivåer. Serotoninreopptak har blitt grundig studert hos menneskelige deltakere ved bruk av blodplatemodellen. I denne analysen bestemmes fullblods 5-HT og/eller blodplateinnhold før og etter å gi reopptakshemmere. Siden 5-HT-transportøren er lik på 5-HT-neuroner i hjernen og på blodplater, kan graden av 5-HT-deplesjon i blodet brukes som et mål på 5-HT-reopptaksblokkade i hjernen. Sammen vil disse eksperimentelle tilnærmingene identifisere styrken til levomilnacipran for NE og 5-HT gjenopptakshemming.

Hensikten med denne studien er å bestemme styrken til levomilnacipran som kreves for å hemme NE- og 5-HT-reopptak hos friske mannlige deltakere over det effektive doseområdet til medisinen (40-120 mg/dag).

Deltakere Friske mannlige deltakere vil motta økende doser av levomilnacipran, duloksetin eller placebo hver 4.-7. dag gjennom en 14-23-dagers periode. Tyraminpressorprosedyren vil bli brukt til å identifisere dosen som disse medisinene hemmer noradrenalin-reopptaket ved. Hemming av serotoningjenopptak vil bli estimert fra serotoninkonsentrasjoner i fullblod. Tyramintesting og blodprøver vil skje ved baseline (før medisinadministrasjon) og 4 dager etter hver doseeskalering.

Deltakerne vil bli tildelt en av 3 grupper: levomilnacipran, duloksetin eller placebo. Varigheten av studiebehandlingen for deltakere i de to første gruppene vil variere fra 22-32 dager. Disse deltakerne vil motta eskalerende doser av levomilnacipran eller duloksetin over en periode på 14-23 dager etterfulgt av nedtitrerte doser i løpet av de neste 8 dagene. Etterforskerne vil tilby et fleksibelt intervall for doseeskalering hos deltakere som får levomilnacipran og duloksetin for å minimere bivirkninger, forbedre tolerabiliteten og maksimere pasientretensjon. Deltakere i placebogruppen vil motta den levomilnacipran-matchede placebokapselen i 14 dager.

Spesifikt mål Målet med denne studien er å vurdere noradrenalin- og serotoninreopptakshemmingskapasiteten til levomilnacipran ved å bruke henholdsvis tyraminpressorprosedyren og blodplatemodellen. To kontrollgrupper vil bli inkludert for å demonstrere gyldigheten av de to eksperimentelle tilnærmingene, en aktiv komparatorgruppe og en placebogruppe. Derfor vil det være tre behandlingsarmer: 1) 12 deltakere vil få eskalerende doser levomilnacipran, 2) 12 deltakere vil få eskalerende doser av duloksetin, og 3) 12 deltakere vil få levomilnacipran placebo-match kapsler. Duloksetin vil bli brukt som en aktiv komparator da det er en etablert 5-HT-reopptakshemmer og en potensielt effektiv NE-reopptakshemmer.

Vurderinger som skal utføres Farmakodynamiske og sikkerhetsevalueringer: Ved hvert besøk vil et kateter bli plassert i forsøkspersonens antecubitale vene. Deltakeren vil legge seg ned og forbli liggende til pulsen er fastslått å være stabil (+/- ca. 5 slag/min) over to påfølgende målinger gjort med minimum 10 minutters mellomrom. Pasientens hjertefrekvens og blodtrykk vil bli registrert fra armen kontralateralt til kateteret. Blodprøver vil bli tatt fra kateteret mens deltakeren forblir liggende. Deltakerens hjertefrekvens og blodtrykk vil igjen bli registrert fra armen kontralateralt til kateteret.

Plasma medikamentnivåer: Plasmakonsentrasjoner av levomilnacipran og duloksetin vil bli bestemt fra liggende blodprøver etter hver doseendring for å sikre at potensielt avvikende resultater ikke skyldes dårlig medisinkompatibilitet.

Serotoninanalyse i fullblod: 5-HT-konsentrasjoner i fullblod vil bli bestemt fra liggende blodprøver tatt ved regelmessige besøk.

Evaluering av tyraminpressorrespons: Etter at de liggende blodprøvene er tatt, vil tyramininfusjonsprosedyren fortsette som følger: 1) Deltakeren kobles til hjertemonitorapparatet, som automatisk overvåker blodtrykk og hjertefrekvens. 2) Deltakeren vil legge seg ned og forbli liggende til pulsen er fastslått å være stabil over to påfølgende målinger gjort med minimum 10 minutters mellomrom. 3) En første liten dose tyramin (0,5 mg) vil bli administrert intravenøst ​​for å utelukke tilstedeværelse av feokromocytom. Feokromocytom er en liten nevroendokrin svulst som kan forårsake forhøyet sekresjon av katekolaminer som fører til økt blodtrykk, hjertebank og hodepine. Denne tilstanden vil ikke bli oppdaget gjennom fysisk undersøkelse eller laboratorietester. Denne dosen forventes ikke å gi noen signifikant endring i de målte kardiovaskulære parametrene. Ti minutter etter at deltakeren har mottatt 0,5 mg tyramindosen, vil effekten av to faste doser intravenøs tyramin på systolisk blodtrykk bli vurdert. Først vil en dose på 4 mg tyramin bli administrert. Fem minutter etter at forsøkspersonens blodtrykk er normalisert, vil en dose på 6 mg bli administrert. 4) Hjertefrekvens, systolisk og diastolisk blodtrykk vil bli registrert hvert 2. minutt i minst 10 minutter etter injeksjonen, eller 5 minutter etter retur av baseline blodtrykk og hjertefrekvens, avhengig av hva som er lengst.

Sikkerhets-/overvåkingsprosedyrer: En lege og forskningssykepleierkoordinator vil være til stede under hele tyraminprosedyren, og deltakerne vil forbli på enheten i ytterligere 15 minutter etter at alle prosedyrene for tyraminpressortest er fullført for overvåking. Det er tilgang til en automatisk ekstern hjertestarter (AED), og en kollisjonsvogn med støttepersonell i nødstilfeller.