Levomilnaciprano em Homens Saudáveis

Levomilnaciprano (Fetzima) é o enantiômero ativo do milnaciprano (Ixel, Savella) para recaptação de norepinefrina (NE) e serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). Tem uma afinidade aproximadamente oito vezes maior para o transportador NE humano do que para o transportador 5-HT. Isso significa que o transportador NE pode ser ativado em um grau muito maior do que o transportador 5-HT em várias doses, especialmente em regimes mais baixos. Como tal, levomilnacipran representa a medicação antidepressiva espelho de venlafaxina e duloxetina, uma vez que em suas doses mínimas efetivas, essas medicações são inibidores seletivos da recaptação de 5-HT e não é até que os regimes diários sejam dobrados ou triplicados que o transportador de NE é ativado.

Levomilnaciprano é clinicamente eficaz em pacientes com transtorno depressivo maior (TDM) em doses variando entre 40 e 120 mg/dia. Dada essa ampla faixa de dose efetiva, parece essencial determinar a potência in vivo do levomilnaciprano e a dose na qual ele começa a inibir a 5-HT em relação à recaptação de NE em humanos.

Os pesquisadores atuais estudaram as propriedades de bloqueio da recaptação de NE dos antidepressivos em voluntários saudáveis ​​e pacientes com depressão usando testes pressores de tiramina. Este modelo periférico de função adrenérgica envolve a administração de injeções intravenosas repetidas de tiramina e medição de aumentos transitórios na pressão arterial sistólica (PAS) que ocorrem após uma carga de tiramina. Essa abordagem levou a aumentos de PAS dependentes da dose que são reproduzidos de forma confiável com uma semana de intervalo em voluntários saudáveis ​​que receberam placebo, o que apóia o uso do teste pressor de tiramina para avaliar a capacidade funcional de diferentes esquemas de medicação para inibir a recaptação de NE em níveis de estado estacionário. A recaptação de serotonina foi extensivamente estudada em participantes humanos usando o modelo de plaquetas sanguíneas. Neste ensaio, o conteúdo de 5-HT e/ou plaquetas no sangue total é determinado antes e depois da administração de inibidores de recaptação. Como o transportador de 5-HT é semelhante nos neurônios de 5-HT no cérebro e nas plaquetas, o grau de depleção de 5-HT no sangue pode ser usado como uma medida do bloqueio da recaptação de 5-HT no cérebro. Juntas, essas abordagens experimentais identificarão a potência do levomilnaciprano para a inibição da recaptação de NE e 5-HT.

O objetivo deste estudo é determinar a potência do levomilnaciprano necessária para inibir a recaptação de NE e 5-HT em participantes saudáveis ​​do sexo masculino na faixa de dose efetiva do medicamento (40-120 mg/dia).

Participantes Participantes saudáveis ​​do sexo masculino receberão doses crescentes de levomilnacipran, duloxetina ou placebo a cada 4-7 dias durante um período de 14-23 dias. O procedimento do pressor de tiramina será usado para identificar a dose na qual esses medicamentos inibem a recaptação de norepinefrina. A inibição da recaptação de serotonina será estimada a partir das concentrações de serotonina no sangue total. O teste de tiramina e as coletas de sangue ocorrerão na linha de base (antes da administração do medicamento) e 4 dias após cada escalonamento de dose.

Os participantes serão divididos em um dos 3 grupos: levomilnacipran, duloxetina ou placebo. A duração do tratamento do estudo para os participantes nos primeiros 2 grupos varia de 22 a 32 dias. Esses participantes receberão doses crescentes de levomilnaciprano ou duloxetina durante um período de 14 a 23 dias, seguidas de doses reduzidas nos próximos 8 dias. Os investigadores oferecerão um intervalo flexível para escalonamento de dose em participantes recebendo levomilnacipran e duloxetina para minimizar os efeitos colaterais, melhorar a tolerabilidade e maximizar a retenção do paciente. Os participantes do grupo placebo receberão a cápsula de placebo compatível com levomilnacipran por 14 dias.

Objetivo específico O objetivo deste estudo é avaliar as capacidades de inibição da recaptação de norepinefrina e serotonina do levomilnaciprano usando o procedimento pressor de tiramina e o modelo de plaquetas sanguíneas, respectivamente. Dois grupos de controle serão incluídos para demonstrar a validade das duas abordagens experimentais, um grupo comparador ativo e um grupo placebo. Portanto, haverá três grupos de tratamento: 1) 12 participantes receberão doses crescentes de levomilnaciprano, 2) 12 participantes receberão doses crescentes de duloxetina e 3) 12 participantes receberão cápsulas placebo-match de levomilnaciprano. A duloxetina será usada como um comparador ativo, pois é um inibidor da recaptação de 5-HT estabelecido e um inibidor da recaptação de NE potencialmente eficaz.

Avaliações a serem realizadas Avaliações farmacodinâmicas e de segurança: Em cada visita, um cateter será colocado na veia antecubital do paciente. O participante se deitará e permanecerá em decúbito dorsal até que seu pulso seja determinado como estável (+/- aproximadamente 5 bpm) em duas medições consecutivas feitas com um intervalo mínimo de 10 minutos. A frequência cardíaca e a pressão sanguínea do indivíduo serão registradas no braço contralateral ao cateter. Amostras de sangue serão coletadas do cateter enquanto o participante permanecer em decúbito dorsal. A frequência cardíaca e a pressão arterial do participante serão novamente registradas no braço contralateral ao cateter.

Níveis de drogas plasmáticas: As concentrações plasmáticas de levomilnaciprano e duloxetina serão determinadas a partir de amostras de sangue supino após cada mudança de dose para garantir que resultados potencialmente aberrantes não sejam devidos à baixa adesão à medicação.

Ensaio de serotonina no sangue total: As concentrações de 5-HT no sangue total serão determinadas a partir de amostras de sangue coletadas em visitas regulares.

Avaliação da resposta pressora da tiramina: Após a coleta das amostras de sangue supino, o procedimento de infusão de tiramina será o seguinte: 1) O participante será conectado ao aparelho monitor cardíaco, que monitora automaticamente a pressão arterial e a frequência cardíaca. 2) O participante deitará e permanecerá em decúbito dorsal até que seu pulso seja determinado como estável em duas medições consecutivas feitas com um intervalo mínimo de 10 minutos. 3) Uma primeira pequena dose de tiramina (0,5 mg) será administrada por via intravenosa para descartar a presença de feocromocitoma. O feocromocitoma é um pequeno tumor neuroendócrino que pode causar secreção elevada de catecolaminas, levando ao aumento da pressão arterial, palpitações e dores de cabeça. Esta condição não seria detectada através de exame físico ou testes laboratoriais. Não se espera que esta dose produza qualquer alteração significativa nos parâmetros cardiovasculares medidos. Dez minutos após o participante receber a dose de 0,5 mg de tiramina, serão avaliados os efeitos de duas doses fixas de tiramina intravenosa na pressão arterial sistólica. Primeiro, uma dose de 4 mg de tiramina será administrada. Cinco minutos após a pressão arterial do sujeito voltar ao normal, uma dose de 6 mg será administrada. 4) Frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e diastólica serão registradas a cada 2 minutos por pelo menos 10 minutos após a injeção, ou 5 minutos após o retorno da pressão arterial basal e frequência cardíaca, o que for mais longo.

Procedimentos de segurança/monitoramento: Um médico e um coordenador de enfermagem da pesquisa estarão presentes durante todo o procedimento de tiramina, e os participantes permanecerão na unidade por mais 15 minutos após a conclusão de todos os procedimentos do Teste Pressor de Tiramina para monitoramento. Há acesso a um desfibrilador externo automático (DEA) e a um carrinho de emergência com equipe de apoio em caso de emergência.