Levomilnacipran u zdravých mužů

Levomilnacipran (Fetzima) je aktivní enantiomer milnacipranu (Ixel, Savella) pro zpětné vychytávání norepinefrinu (NE) a serotoninu (5-hydroxytryptamin, 5-HT). Má přibližně osmkrát větší afinitu k lidskému NE transportéru než k 5-HT transportéru. To znamená, že NE transportér může být zapojen v mnohem větší míře než 5-HT transportér v různých dávkách, zejména v nižších režimech. Levomilnacipran jako takový představuje zrcadlovou antidepresivní medikaci venlafaxinu a duloxetinu, protože při jejich minimálních účinných dávkách jsou tyto léky selektivními inhibitory zpětného vychytávání 5-HT a NE, dokud se denní režimy nezdvojnásobí nebo ztrojnásobí, dojde k zapojení NE transportéru.

Levomilnacipran je klinicky účinný u pacientů s velkou depresivní poruchou (MDD) v dávkách v rozmezí 40 až 120 mg/den. Vzhledem k tomuto širokému rozmezí účinných dávek se zdá zásadní určit in vivo účinnost levomilnacipranu a dávku, při které začne inhibovat 5-HT ve vztahu k zpětnému vychytávání NE u lidí.

Současní výzkumníci studovali vlastnosti antidepresiv blokujících zpětné vychytávání NE u zdravých dobrovolníků i pacientů s depresí pomocí tyraminových presorických testů. Tento periferní model adrenergní funkce zahrnuje podávání opakovaných intravenózních injekcí tyraminu a měření přechodného zvýšení systolického krevního tlaku (SBP), ke kterému dochází po zátěži tyraminem. Tento přístup vedl ke zvýšení SBP v závislosti na dávce, které je spolehlivě reprodukováno s týdenním odstupem u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali placebo, což podporuje použití tyraminového presorického testu k posouzení funkční kapacity různých léčebných režimů inhibovat zpětné vychytávání NE na hladinách ustáleného stavu. Zpětné vychytávání serotoninu bylo rozsáhle studováno u lidských účastníků pomocí modelu krevních destiček. V tomto testu se stanoví obsah 5-HT a/nebo krevních destiček v plné krvi před a po podání inhibitorů zpětného vychytávání. Protože 5-HT transportér je podobný na 5-HT neuronech v mozku a na krevních destičkách, stupeň deplece 5-HT v krvi může být použit jako míra blokády zpětného vychytávání 5-HT v mozku. Společně tyto experimentální přístupy identifikují účinnost levomilnacipranu pro inhibici zpětného vychytávání NE a 5-HT.

Účelem této studie je určit účinnost levomilnacipranu potřebnou k inhibici zpětného vychytávání NE a 5-HT u zdravých mužských účastníků v rozmezí účinných dávek léku (40-120 mg/den).

Účastníci Zdraví mužští účastníci budou dostávat zvyšující se dávky levomilnacipranu, duloxetinu nebo placeba každých 4-7 dní po dobu 14-23 dnů. K identifikaci dávky, při které tyto léky inhibují zpětné vychytávání norepinefrinu, bude použita procedura tyraminového presoru. Inhibice zpětného vychytávání serotoninu bude odhadnuta z koncentrací serotoninu v plné krvi. Testování tyraminu a odběry krve proběhnou na začátku (před podáním léku) a 4 dny po každém zvýšení dávky.

Účastníci budou rozděleni do jedné ze 3 skupin: levomilnacipran, duloxetin nebo placebo. Délka studijní léčby pro účastníky v prvních 2 skupinách se bude pohybovat od 22 do 32 dnů. Tito účastníci budou dostávat eskalující dávky levomilnacipranu nebo duloxetinu po dobu 14-23 dnů, po nichž budou následovat titrované dávky během následujících 8 dnů. Výzkumníci nabídnou flexibilní interval pro eskalaci dávky u účastníků užívajících levomilnacipran a duloxetin, aby se minimalizovaly vedlejší účinky, zlepšila se snášenlivost a maximalizovala se retence u subjektu. Účastníci ve skupině s placebem budou dostávat kapsli s placebem odpovídající levomilnacipranu po dobu 14 dnů.

Specifický cíl Cílem této studie je vyhodnotit inhibiční kapacitu zpětného vychytávání norepinefrinu a serotoninu levomilnacipranu pomocí tyraminového presorového postupu a modelu krevních destiček. Budou zahrnuty dvě kontrolní skupiny, aby se prokázala platnost dvou experimentálních přístupů, aktivní srovnávací skupina a placebová skupina. Proto budou tři léčebná ramena: 1) 12 účastníkům budou podávány eskalující dávky levomilnacipranu, 2) 12 účastníkům budou podávány eskalující dávky duloxetinu a 3) 12 účastníků dostane levomilnacipran ve formě kapslí s placebem. Duloxetin bude použit jako aktivní komparátor, protože je zavedeným inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT a potenciálně účinným inhibitorem zpětného vychytávání NE.

Hodnocení, která mají být provedena Farmakodynamická a bezpečnostní hodnocení: Při každé návštěvě bude subjektu zaveden katétr do antekubitální žíly. Účastník si lehne a zůstane vleže na zádech, dokud se jeho puls nezjistí jako stabilní (+/- přibližně 5 tepů/min) během dvou po sobě jdoucích měření provedených s minimálním odstupem 10 minut. Srdeční frekvence a krevní tlak subjektu budou zaznamenávány z paže kontralaterálně ke katétru. Vzorky krve budou odebrány z katétru, zatímco účastník zůstane vleže. Srdeční frekvence a krevní tlak účastníka budou opět zaznamenávány z paže kontralaterálně ke katétru.

Plazmatické hladiny léčiva: Plazmatické koncentrace levomilnacipranu a duloxetinu budou stanoveny ze vzorků krve vleže po každé změně dávky, aby se zajistilo, že potenciálně aberantní výsledky nejsou způsobeny špatnou kompliancí s medikací.

Test serotoninu v plné krvi: Koncentrace 5-HT v plné krvi budou stanoveny ze vzorků krve vleže na zádech odebraných při pravidelných návštěvách.

Vyhodnocení odezvy tyraminu presoru: Po odebrání vzorků krve vleže na zádech bude procedura infuze tyraminu probíhat následovně: 1) Účastník bude připojen k přístroji pro monitorování srdeční činnosti, který automaticky monitoruje krevní tlak a srdeční frekvenci. 2) Účastník si lehne a zůstane vleže na zádech, dokud nebude jeho puls během dvou po sobě jdoucích měření provedených s odstupem minimálně 10 minut určen jako stabilní. 3) První malá dávka tyraminu (0,5 mg) bude podána intravenózně, aby se vyloučila přítomnost feochromocytomu. Feochromocytom je malý neuroendokrinní nádor, který může způsobit zvýšenou sekreci katecholaminů vedoucí ke zvýšenému krevnímu tlaku, bušení srdce a bolestem hlavy. Tento stav by nebyl detekován fyzickým vyšetřením nebo laboratorními testy. Neočekává se, že tato dávka způsobí žádnou významnou změnu v měřených kardiovaskulárních parametrech. Deset minut poté, co účastník obdrží dávku 0,5 mg tyraminu, budou hodnoceny účinky dvou fixních dávek intravenózního tyraminu na systolický krevní tlak. Nejprve se podá 4 mg dávka tyraminu. Pět minut poté, co se krevní tlak subjektu vrátí do normálu, bude podána dávka 6 mg. 4) Srdeční frekvence, systolický a diastolický krevní tlak budou zaznamenávány každé 2 minuty po dobu nejméně 10 minut po injekci nebo 5 minut po návratu výchozího krevního tlaku a srdeční frekvence, podle toho, co je delší.

Bezpečnostní/monitorovací postupy: Lékař a koordinátorka výzkumné sestry budou přítomni během celé procedury tyraminu a účastníci zůstanou na jednotce dalších 15 minut po dokončení všech procedur tyraminu Pressor Test pro monitorování. K dispozici je přístup k automatizovanému externímu defibrilátoru (AED) a nárazovému vozíku s pomocným personálem pro případ nouze.