Lévomilnacipran chez les hommes en bonne santé

Le lévomilnacipran (Fetzima) est l'énantiomère actif du milnacipran (Ixel, Savella) pour la recapture de la noradrénaline (NE) et de la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT). Il a une affinité environ huit fois plus grande pour le transporteur NE humain que pour le transporteur 5-HT. Cela signifie que le transporteur NE peut être engagé à un degré beaucoup plus élevé que le transporteur 5-HT à diverses doses, en particulier à des régimes plus faibles. En tant que tel, le lévomilnacipran représente l'antidépresseur miroir de la venlafaxine et de la duloxétine, car à leurs doses efficaces minimales, ces médicaments sont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5-HT et ce n'est que lorsque les régimes quotidiens sont doublés ou triplés que le transporteur NE s'engage.

Le lévomilnacipran est cliniquement efficace chez les patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM) à des doses comprises entre 40 et 120 mg/jour. Compte tenu de cette large gamme de doses efficaces, il apparaît essentiel de déterminer la puissance in vivo du lévomilnacipran et la dose à laquelle il commence à inhiber la 5-HT par rapport à la recapture de la NE chez l'homme.

Les chercheurs actuels ont étudié les propriétés de blocage de la recapture de NE des antidépresseurs chez des volontaires sains et des patients souffrant de dépression à l'aide de tests tenseurs à la tyramine. Ce modèle périphérique de la fonction adrénergique implique l'administration d'injections intraveineuses répétées de tyramine et la mesure des augmentations transitoires de la pression artérielle systolique (PAS) qui se produisent après une charge de tyramine. Cette approche a conduit à des augmentations de la PAS dépendantes de la dose qui sont reproduites de manière fiable à une semaine d'intervalle chez des volontaires sains qui ont reçu un placebo qui prend en charge l'utilisation du test de pression de la tyramine pour évaluer la capacité fonctionnelle de différents schémas thérapeutiques à inhiber la recapture de la NE à des niveaux d'état d'équilibre. La recapture de la sérotonine a été largement étudiée chez les participants humains en utilisant le modèle des plaquettes sanguines. Dans cet essai, la teneur en 5-HT et/ou en plaquettes du sang total est déterminée avant et après l'administration d'inhibiteurs de recapture. Étant donné que le transporteur 5-HT est similaire sur les neurones 5-HT dans le cerveau et sur les plaquettes, le degré d'épuisement de la 5-HT dans le sang peut être utilisé comme mesure du blocage de la recapture de la 5-HT dans le cerveau. Ensemble, ces approches expérimentales permettront d'identifier la puissance du lévomilnacipran pour l'inhibition du recaptage de la NE et de la 5-HT.

Le but de cette étude est de déterminer la puissance du lévomilnacipran nécessaire pour inhiber la recapture de la NE et de la 5-HT chez les participants masculins en bonne santé dans la gamme de doses efficaces du médicament (40 à 120 mg/jour).

Participants Les participants masculins en bonne santé recevront des doses croissantes de lévomilnacipran, de duloxétine ou de placebo tous les 4 à 7 jours pendant une période de 14 à 23 jours. La procédure de presseur de la tyramine sera utilisée pour identifier la dose à laquelle ces médicaments inhibent la recapture de la noradrénaline. L'inhibition de la recapture de la sérotonine sera estimée à partir des concentrations de sérotonine dans le sang total. Les tests de tyramine et les prélèvements sanguins auront lieu au départ (avant l'administration du médicament) et 4 jours après chaque augmentation de dose.

Les participants seront affectés à l'un des 3 groupes : lévomilnacipran, duloxétine ou placebo. La durée du traitement de l'étude pour les participants des 2 premiers groupes ira de 22 à 32 jours. Ces participants recevront des doses croissantes de lévomilnacipran ou de duloxétine sur une période de 14 à 23 jours, suivies de doses réduites au cours des 8 jours suivants. Les enquêteurs offriront un intervalle flexible pour l'augmentation de la dose chez les participants recevant du lévomilnacipran et de la duloxétine afin de minimiser les effets secondaires, d'améliorer la tolérabilité et de maximiser la rétention des sujets. Les participants du groupe placebo recevront la capsule placebo assortie au lévomilnacipran pendant 14 jours.

Objectif spécifique L'objectif de cette étude est d'évaluer les capacités d'inhibition de la recapture de la norépinéphrine et de la sérotonine du lévomilnacipran en utilisant respectivement la procédure de pression de la tyramine et le modèle de plaquettes sanguines. Deux groupes témoins seront inclus pour démontrer la validité des deux approches expérimentales, un groupe comparateur actif et un groupe placebo. Par conséquent, il y aura trois bras de traitement : 1) 12 participants recevront des doses croissantes de lévomilnacipran, 2) 12 participants recevront des doses croissantes de duloxétine et 3) 12 participants recevront des gélules de lévomilnacipran correspondant au placebo. La duloxétine sera utilisée comme comparateur actif car il s'agit d'un inhibiteur établi de la recapture de la 5-HT et d'un inhibiteur de la recapture de la NE potentiellement efficace.

Évaluations à effectuer Évaluations pharmacodynamiques et de sécurité : A chaque visite, un cathéter sera placé dans la veine antécubitale du sujet. Le participant s'allongera et restera couché jusqu'à ce que son pouls soit déterminé comme stable (+/- environ 5 bpm) sur deux mesures consécutives effectuées à au moins 10 minutes d'intervalle. La fréquence cardiaque et la tension artérielle du sujet seront enregistrées à partir du bras controlatéral au cathéter. Des échantillons de sang seront prélevés du cathéter pendant que le participant reste en décubitus dorsal. La fréquence cardiaque et la pression artérielle du participant seront à nouveau enregistrées à partir du bras controlatéral au cathéter.

Concentrations plasmatiques de médicament : les concentrations plasmatiques de lévomilnacipran et de duloxétine seront déterminées à partir d'échantillons sanguins en décubitus dorsal après chaque changement de dose afin de s'assurer que des résultats potentiellement aberrants ne sont pas dus à une mauvaise observance médicamenteuse.

Dosage de la sérotonine dans le sang total : les concentrations de 5-HT dans le sang total seront déterminées à partir d'échantillons de sang en décubitus dorsal prélevés lors de visites régulières.

Évaluation de la réponse pressive de la tyramine : Une fois les échantillons de sang en décubitus dorsal prélevés, la procédure de perfusion de tyramine se déroulera comme suit : 1) Le participant sera connecté à l'appareil de surveillance cardiaque, qui surveille automatiquement la pression artérielle et la fréquence cardiaque. 2) Le participant s'allongera et restera en décubitus dorsal jusqu'à ce que son pouls soit déterminé comme étant stable sur deux mesures consécutives effectuées à au moins 10 minutes d'intervalle. 3) Une première petite dose de tyramine (0,5 mg) sera administrée par voie intraveineuse pour exclure la présence d'un phéochromocytome. Le phéochromocytome est une petite tumeur neuroendocrinienne qui peut provoquer une sécrétion élevée de catécholamines entraînant une hypertension artérielle, des palpitations et des maux de tête. Cette condition ne serait pas détectée par un examen physique ou des tests de laboratoire. Cette dose ne devrait pas produire de modification significative des paramètres cardiovasculaires mesurés. Dix minutes après que le participant a reçu la dose de 0,5 mg de tyramine, les effets de deux doses fixes de tyramine intraveineuse sur la pression artérielle systolique seront évalués. Tout d'abord, une dose de 4 mg de tyramine sera administrée. Cinq minutes après le retour à la normale de la tension artérielle du sujet, une dose de 6 mg sera administrée. 4) La fréquence cardiaque, la pression artérielle systolique et diastolique seront enregistrées toutes les 2 minutes pendant au moins 10 minutes après l'injection, ou 5 minutes après le retour de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque de base, selon la durée la plus longue.

Procédures de sécurité/surveillance : un médecin et une infirmière coordinatrice de recherche seront présents pendant toute la procédure de tyramine, et les participants resteront dans l'unité pendant 15 minutes supplémentaires après la fin de toutes les procédures de test de pression de tyramine pour la surveillance. Il y a accès à un défibrillateur externe automatisé (DEA) et à un chariot d'urgence avec du personnel de soutien en cas d'urgence.