健康な男性におけるレボミルナシプラン

レボミルナシプラン (Fetzima) は、ノルエピネフリン (NE) およびセロトニン (5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT) 再取り込みのためのミルナシプラン (Ixel、Savella) の活性鏡像異性体です。 5-HT トランスポーターよりもヒト NE トランスポーターに対して約 8 倍の親和性があります。 これは、NEトランスポーターが、さまざまな用量、特により低いレジメンで、5-HTトランスポーターよりもはるかに大きく関与している可能性があることを意味します。 そのため、レボミルナシプランはベンラファキシンとデュロキセチンのミラー抗うつ薬を表しています。これらの薬は最小の有効用量で 5-HT 再取り込みの選択的阻害剤であり、NE トランスポーターが関与するのは毎日のレジメンが 2 倍または 3 倍になるまでではないからです。

レボミルナシプランは、40 ～ 120 mg/日の範囲の用量で大うつ病性障害 (MDD) 患者に臨床的に有効です。 この広い有効用量範囲を考えると、レボミルナシプランの in vivo 効力と、ヒトの NE 再取り込みに関連して 5-HT を阻害し始める用量を決定することが不可欠であると思われます。

現在の研究者は、チラミン昇圧試験を使用して、健康なボランティアとうつ病患者の両方における抗うつ薬の NE 再取り込み遮断特性を研究しています。 アドレナリン機能のこの末梢モデルには、チラミンの反復静脈内注射の投与と、チラミン負荷後に発生する収縮期血圧 (SBP) の一時的な上昇の測定が含まれます。 このアプローチは、定常状態レベルで NE 再取り込みを阻害するさまざまな投薬レジメンの機能的能力を評価するためのチラミン昇圧試験の使用をサポートする、プラセボを受けた健康なボランティアで 1 週間離れて確実に再現される用量依存的な SBP 増加をもたらしました。 セロトニンの再取り込みは、血小板モデルを使用して人間の参加者で広く研究されています。 このアッセイでは、再取り込み阻害剤を投与する前後に、全血の 5-HT および/または血小板含有量を測定します。 5-HT トランスポーターは脳内の 5-HT ニューロンと血小板で類似しているため、血液中の 5-HT 枯渇の程度は、脳内の 5-HT 再取り込み遮断の尺度として使用できます。 一緒に、これらの実験的アプローチは、NE および 5-HT 再取り込み阻害に対するレボミルナシプランの効力を特定します。

この研究の目的は、薬の有効用量範囲 (40-120 mg/日) にわたって健康な男性参加者の NE および 5-HT 再取り込みを阻害するために必要なレボミルナシプランの効力を決定することです。

参加者 健康な男性参加者は、レボミルナシプラン、デュロキセチン、またはプラセボの漸増用量を、14〜23日間にわたって4〜7日ごとに受け取ります。 チラミン昇圧手順は、これらの薬物がノルエピネフリンの再取り込みを阻害する用量を特定するために使用されます。 セロトニン再取り込み阻害は、全血セロトニン濃度から推定されます。 チラミン試験および採血は、ベースライン時 (投薬前) および各用量漸増の 4 日後に行います。

参加者は、レボミルナシプラン、デュロキセチン、またはプラセボの 3 つのグループのいずれかに割り当てられます。 最初の2グループの参加者の研究治療期間は、22〜32日の範囲です。 これらの参加者は、レボミルナシプランまたはデュロキセチンの漸増用量を14〜23日間にわたって受け取り、その後、次の8日間にわたって漸減用量を受け取ります。 治験責任医師は、レボミルナシプランとデュロキセチンを投与されている参加者に、副作用を最小限に抑え、忍容性を改善し、被験者の保持を最大化するための用量漸増のための柔軟な間隔を提供します。 プラセボ群の参加者は、レボミルナシプランと一致するプラセボ カプセルを 14 日間受け取ります。

具体的な目的 この研究の目的は、チラミン昇圧手順および血小板モデルをそれぞれ使用して、レボミルナシプランのノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み阻害能力を評価することです。 2 つの実験的アプローチの有効性を実証するために、2 つの対照群、実薬対照群、およびプラセボ群が含まれます。 したがって、3 つの治療群があります: 1) 12 人の参加者に漸増用量のレボミルナシプランを投与し、2) 12 人の参加者に漸増用量のデュロキセチンを投与し、3) 12 人の参加者にレボミルナシプラン プラセボ マッチ カプセルを投与します。 デュロキセチンは、確立された 5-HT 再取り込み阻害剤であり、潜在的に効果的な NE 再取り込み阻害剤であるため、アクティブ コンパレータとして使用されます。

実施される評価 薬力学および安全性の評価: 各来院時に、対象の肘前静脈にカテーテルが配置されます。 参加者は横になり、最低 10 分間隔で行われた 2 つの連続した測定で脈拍が安定していると判断されるまで (+/- 約 5 bpm)、仰臥位のままになります。 被験者の心拍数と血圧は、カテーテルの反対側の腕から記録されます。 血液サンプルは、参加者が仰臥位のままカテーテルから引き出されます。 参加者の心拍数と血圧は、カテーテルの反対側の腕から再び記録されます。

血漿中薬物レベル:レボミルナシプランとデュロキセチンの血漿中濃度は、投与量の変更ごとに仰臥位の血液サンプルから測定され、潜在的に異常な結果が服薬コンプライアンスの悪さによるものではないことを確認します。

全血セロトニンアッセイ：全血5-HT濃度は、定期的な来院時に収集された仰臥位の血液サンプルから決定されます。

チラミン昇圧反応の評価: 仰臥位の血液サンプルが採取された後、チラミン注入手順は次のように進行します: 1) 参加者は、血圧と心拍数を自動的に監視する心臓モニター装置に接続されます。 2) 参加者は横になり、最低 10 分間隔で行われた 2 回の連続測定で脈拍が安定していると判断されるまで、仰臥位のままになります。 3) 褐色細胞腫の存在を除外するために、最初の少量のチラミン (0.5 mg) を静脈内投与します。 褐色細胞腫は小さな神経内分泌腫瘍で、カテコールアミンの分泌が亢進し、血圧の上昇、動悸、頭痛を引き起こす可能性があります。 この状態は、身体検査や臨床検査では検出されません。 この用量は、測定された心血管パラメータに有意な変化をもたらすとは予想されていません。 参加者が 0.5 mg チラミン用量を受け取ってから 10 分後、収縮期血圧に対する 2 つの固定用量の静脈内チラミンの効果が評価されます。 まず、チラミン 4 mg を投与します。 被験者の血圧が正常に戻ってから 5 分後に、6 mg の用量が投与されます。 4) 心拍数、収縮期および拡張期血圧は、注射後少なくとも 10 分間、またはベースライン血圧と心拍数に戻ってから 5 分間のいずれか長い方の間、2 分ごとに記録されます。

安全/監視手順: 医師と研究看護師のコーディネーターがチラミン手順全体に立ち会い、参加者はすべてのチラミン昇圧テスト手順が監視のために完了した後、さらに 15 分間ユニットに留まります。 自動体外式除細動器 (AED) と、緊急時にサポート スタッフがいるクラッシュ カートへのアクセスがあります。