Levomilnacipran bij gezonde mannen

Levomilnacipran (Fetzima) is de actieve enantiomeer van milnacipran (Ixel, Savella) voor de heropname van noradrenaline (NE) en serotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT). Het heeft een ongeveer acht keer grotere affiniteit voor de menselijke NE-transporter dan voor de 5-HT-transporter. Dit betekent dat de NE-transporter in veel grotere mate kan worden gebruikt dan de 5-HT-transporter bij verschillende doses, vooral bij lagere regimes. Als zodanig vertegenwoordigt levomilnacipran de spiegelantidepressiva van venlafaxine en duloxetine, aangezien deze medicijnen bij hun minimale effectieve doses selectieve remmers zijn van de heropname van 5-HT en pas als de dagelijkse regimes worden verdubbeld of verdrievoudigd, wordt de NE-transporter ingeschakeld.

Levomilnacipran is klinisch effectief bij patiënten met depressieve stoornis (MDD) bij doses variërend van 40 tot 120 mg/dag. Gezien dit brede effectieve dosisbereik lijkt het essentieel om de in vivo potentie van levomilnacipran te bepalen en de dosis waarbij het 5-HT begint te remmen in relatie tot NE-heropname bij mensen.

De huidige onderzoekers hebben de NE-heropnameblokkerende eigenschappen van antidepressiva bestudeerd bij zowel gezonde vrijwilligers als patiënten met depressie met behulp van tyraminepressortesten. Dit perifere model van adrenerge functie omvat toediening van herhaalde intraveneuze injecties van tyramine en meting van voorbijgaande verhogingen van de systolische bloeddruk (SBP) die optreden na een tyraminebelasting. Deze aanpak heeft geleid tot dosisafhankelijke SBP-verhogingen die op betrouwbare wijze worden gereproduceerd met een tussenpoos van een week bij gezonde vrijwilligers die een placebo kregen. De heropname van serotonine is uitgebreid bestudeerd bij menselijke deelnemers met behulp van het bloedplaatjesmodel. Bij deze assay wordt het 5-HT-gehalte in volbloed en/of het gehalte aan bloedplaatjes bepaald voor en na toediening van heropnameremmers. Aangezien de 5-HT-transporter vergelijkbaar is op 5-HT-neuronen in de hersenen en op bloedplaatjes, kan de mate van 5-HT-depletie in het bloed worden gebruikt als maat voor de 5-HT-heropnameblokkade in de hersenen. Samen zullen deze experimentele benaderingen de potentie van levomilnacipran voor remming van de heropname van NE en 5-HT identificeren.

Het doel van deze studie is om de potentie van levomilnacipran te bepalen die nodig is om de heropname van NE en 5-HT te remmen bij gezonde mannelijke deelnemers over het effectieve dosisbereik van de medicatie (40-120 mg/dag).

Deelnemers Gezonde mannelijke deelnemers zullen gedurende een periode van 14-23 dagen om de 4-7 dagen stijgende doses levomilnacipran, duloxetine of placebo krijgen. De tyramine pressor-procedure zal worden gebruikt om de dosis te identificeren waarbij deze medicijnen de heropname van noradrenaline remmen. De remming van de heropname van serotonine zal worden geschat op basis van de serotonineconcentraties in volbloed. Tyramine-testen en bloedafnames zullen plaatsvinden bij aanvang (voorafgaand aan medicatietoediening) en 4 dagen na elke dosisverhoging.

Deelnemers worden toegewezen aan een van de 3 groepen: levomilnacipran, duloxetine of placebo. De duur van de studiebehandeling voor deelnemers in de eerste 2 groepen zal variëren van 22-32 dagen. Deze deelnemers zullen toenemende doses levomilnacipran of duloxetine krijgen gedurende een periode van 14-23 dagen, gevolgd door naar beneden getitreerde doses gedurende de volgende 8 dagen. De onderzoekers zullen een flexibel interval bieden voor dosisescalatie bij deelnemers die levomilnacipran en duloxetine krijgen om bijwerkingen te minimaliseren, de verdraagbaarheid te verbeteren en de retentie van proefpersonen te maximaliseren. Deelnemers aan de placebogroep krijgen gedurende 14 dagen de met levomilnacipran overeenkomende placebocapsule.

Specifiek doel Het doel van deze studie is om de norepinefrine- en serotonineheropnameremmingscapaciteiten van levomilnacipran te beoordelen met behulp van respectievelijk de tyraminepressorprocedure en het bloedplaatjesmodel. Er zullen twee controlegroepen worden opgenomen om de validiteit van de twee experimentele benaderingen aan te tonen, een actieve vergelijkingsgroep en een placebogroep. Daarom zullen er drie behandelingsarmen zijn: 1) 12 deelnemers zullen stijgende doses levomilnacipran toegediend krijgen, 2) 12 deelnemers zullen stijgende doses duloxetine toegediend krijgen, en 3) 12 deelnemers zullen levomilnacipran placebo-match capsules krijgen. Duloxetine zal worden gebruikt als actieve comparator, aangezien het een gevestigde 5-HT-heropnameremmer en een potentieel effectieve NE-heropnameremmer is.

Uit te voeren beoordelingen Farmacodynamische en veiligheidsevaluaties: bij elk bezoek wordt een katheter in de antecubitale ader van de patiënt geplaatst. De deelnemer gaat liggen en blijft op zijn rug liggen totdat wordt vastgesteld dat zijn pols stabiel is (+/- ongeveer 5 slagen per minuut) gedurende twee opeenvolgende metingen met een tussenpoos van minimaal 10 minuten. De hartslag en bloeddruk van de proefpersoon worden geregistreerd vanaf de arm contralateraal ten opzichte van de katheter. Bloedmonsters worden uit de katheter getrokken terwijl de deelnemer op zijn rug blijft liggen. De hartslag en bloeddruk van de deelnemer worden opnieuw geregistreerd vanaf de arm contralateraal van de katheter.

Plasmaconcentraties van het geneesmiddel: Plasmaconcentraties van levomilnacipran en duloxetine zullen worden bepaald uit liggende bloedmonsters na elke dosisverandering om ervoor te zorgen dat mogelijk afwijkende resultaten niet te wijten zijn aan slechte therapietrouw.

Serotoninetest in volbloed: 5-HT-concentraties in volbloed zullen worden bepaald op basis van bloedmonsters die bij regelmatige bezoeken in rugligging worden afgenomen.

Evaluatie van de respons van de tyraminepressor: Nadat de liggende bloedmonsters zijn afgenomen, gaat de tyramine-infusieprocedure als volgt te werk: 1) De deelnemer wordt aangesloten op het hartbewakingsapparaat, dat automatisch de bloeddruk en hartslag controleert. 2) De deelnemer gaat liggen en blijft op zijn rug liggen totdat wordt vastgesteld dat zijn pols stabiel is na twee opeenvolgende metingen met een tussenpoos van minimaal 10 minuten. 3) Een eerste kleine dosis tyramine (0,5 mg) wordt intraveneus toegediend om de aanwezigheid van een feochromocytoom uit te sluiten. Feochromocytoom is een kleine neuro-endocriene tumor die een verhoogde secretie van catecholamines kan veroorzaken, wat kan leiden tot verhoogde bloeddruk, hartkloppingen en hoofdpijn. Deze aandoening zou niet worden gedetecteerd door middel van lichamelijk onderzoek of laboratoriumtests. Deze dosis zal naar verwachting geen significante verandering veroorzaken in de gemeten cardiovasculaire parameters. Tien minuten nadat de deelnemer de dosis 0,5 mg tyramine heeft gekregen, worden de effecten van twee vaste doses intraveneuze tyramine op de systolische bloeddruk beoordeeld. Eerst wordt een dosis van 4 mg tyramine toegediend. Vijf minuten nadat de bloeddruk van de proefpersoon weer normaal is, wordt een dosis van 6 mg toegediend. 4) Hartslag, systolische en diastolische bloeddruk worden elke 2 minuten geregistreerd gedurende ten minste 10 minuten na de injectie, of 5 minuten na terugkeer van de basislijn bloeddruk en hartslag, afhankelijk van wat het langst is.

Veiligheids-/monitoringprocedures: een arts en onderzoeksverpleegkundige-coördinator zullen aanwezig zijn tijdens de gehele tyramineprocedure, en de deelnemers blijven nog 15 minuten op de unit nadat alle Tyramine Pressor-testprocedures zijn voltooid voor monitoring. Er is de beschikking over een automatische externe defibrillator (AED) en een crashkar met ondersteunend personeel in geval van nood.